ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ИММУНОГЕНЕЗА (Гистология)

ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

Введение

Рассмотрим красный костный мозг и те клетки, ткани и органы, которые объединяют в лимфоидную систему, обеспечивающий иммунный ответ организма. Главные клетки этой системы известны как иммунокомпетентные, т.е. способные распознавать свои и чужие макромолекулы и разрушать последние. Это прежде всего лимфоциты.

Их развитие происходит в два этапа:

1. антигеннезависимая дифференцировка – в центральных иммунных органах (красный костный мозг и тимус)

2. антигензависимая дифференцировка – в периферических.

1 вопрос.лимфоидная ткань,

Основу костного мозга составляет особая миелоидная ткань, а остальных органов этой системы – лимфоидная ткань. Основу этих двух тканей  составляет клеточная строма – опора из вспомогательных клеток.  Строму красного костного мозга, селезенки и лимфатических узлов называют ретикулярной тканью. Она сформирована ретикулярными клетками мезенхимного происхождения, которые секретируют ретикулярные волокна (коллаген 3-го типа). Волокна поддерживают рыхло разбросанные клетки, связанные своими цитоплазматическими отростками.

В тимусе ретикулярные клетки имеют эпителиальное происхождение.

В лимфо-эпителиальных органах (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) функцию стромы берет на себя рыхлая волокнистая неоформленная ткань.

В промежутках между стромальными клетками и волокнами находятся лимфоциты, макрофаги, плазмоциты и т.д. В совокупности  формируется лимфоидная ткань, которую, в зависимости от природы стромального компонента, подразделяют на три разновидности.

Совокупность ретикулярной стромы и разных гемопоэтических клеток формирует миелоидную ткань красного костного мозга.

2 вопрос

КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ

является основным органом кроветворения и располагается в ячейках губчатого вещества костей. Каждую такую ячейку иногда рассматривают как морфо-функциональную единицу. Ее стенка состоит из пластинчатой костной ткани, изнутри она выстлана эндостом, от которого внутрь отходят соединительно-тканные прослойки. Пространства между прослойками заполнены ретикулярной тканью, обильно васкуляризованной синусоидными капиллярами. Капилляры очень широкие, что обеспечивает замедление кровотока. Эндотелиоциты с фенестрами, в местах соединения имеют щели и базальная мембрана не сплошная. Через эти промежутки в кровь проникают созревшие форменные элементы крови. Приблизительно 60 % поверхности капилляра покрыто адвентициальными клетками. Клетки ретикулярной ткани, которые окружают синусоиды, образуют трехмерную сеть, по поверхности которой тянутся ретикулярные волокна. В петлях этой сети и совершается развитие форменных элементов, т.е., гемопоэз протекает экстраваскулярно.

3 вопрос

По названию костного мозга кроветворение в нем называется миелоидным, а кроветворная ткань костного мозга – миелоидная ткань. Гемопоэтические клетки группируются островками (гемопоэтическими ростками).  Росток содержит клетки одного ряда на разных стадиях развития.

 4 вопрос

Развитие форменных элементов крови протекает не просто в рамках пассивной опоры из ретикулярных клеток, а во взаимодействии с ними. И ретикулярные клетки и межклеточное вещество создают микроокружение. Сюда поступают из крови вещества, необходимые для обменных процессов и синтезов, а также вещества, регулирующие скорость и направленность развития клеток крови. Нередко эти вещества сами усваиваются сначала ретикулярными клетками, а затем по типу микроапокринной секреции передаются формирующимся элементам крови, которые поглощают их фагоцитозом. Такой процесс называют клазматоцитозом. В красном костном мозге происходит образование всех форменных элементов крови, при этом лимфоциты должны окончить свою дифференцировку в других органах, которые поэтому объединяют под названием лимфоидных.

5 вопрос

Прежде чем перейти к описанию их гистофизиологии, необходимо напомнить классификацию лимфоцитов.

Существует 3 группы лимфоцитов: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и NK-клетки.

Т-лимфоциты.

Среди них можно выделить :

  1. Тимоциты, которые развиваются в тимусе и
  2. Все остальные, которые развиваются в других органах, но обязательно под воздействием гормонов тимуса

а) тимозины

б) тимопоэтины

в)  тимостимулин

Различают 5 классов Т-лимфоцитов.

  1. Цитотоксические (Т-киллеры)  или Т-8, поскольку их рецептором является CD– 8.

Это эффекторные клетки клеточного иммунитета, следовательно, они уничтожают чужеродные организму клетки (опухолевые, зараженные вирусом, мутировавшие, иногда старые клетки, трансплантаты).

Обращаю внимание – если нейтрофил или макрофаг фагоцитируют микроорганизм или другую клетку, то это  неспецифическая защита и ее не принято рассматривать как клеточный иммунитет. Т-лимфоциты к фагоцитозу не способны. Они разрушают клетки, выбрасывая перфорин.

  1. Т-хелперы. Т-4.

Усиливают и клеточный и гуморальный (сопровождающийся образованием антител) иммунитеты, синтезируя лимфокины – гормоны, вызывающие пролиферацию лимфоцитов. Они являются единственной прямой мишенью вируса СПИДа.

 

  1. Т-супрессоры подавляют и гуморальный и клеточный иммунитеты, препятствуя развитию аутоиммунных заболеваний.
  2. Т-амплифайеры, т-индукторы, как и хелперы, активизируют оба вида иммунитета, но действуют не через лимфокины (на что уходит 8-14 часов), а через прямые рецепторные контакты, на что достаточно одного часа.
  3. Т-клетки памяти. Часть лимфоцитов после делений не становятся эффекторными клетками, а сохраняются в резерве как клетки памяти. Они циркулируют в крови и проходят в лимфоидную ткань через венулы, если здесь они встретятся с антигеном, последует обычная антигензависимая дифференцировка. Поскольку число клеток памяти больше, чем исходных эффекторных клеток, то вторичный иммунный ответ и быстрее и сильнее. Клетки памяти рециркулируют долгие годы, держа организм в состоянии готовности.

В-лимфоциты.

Подразделяют на 2 класса.

  1. Плазматические клетки – единственные, способные к синтезу и секреции антител.
  2. В-клетки памяти

NK-клетки

Работают независимо от тимуса.

 

Для того, чтобы мог существовать механизм иммунитета, клетки свои и чужие должны быть чем-то различимы для лимфоцитов.

На мембране всех ядросодержащих клеток (кроме нейронов), расположены белковые молекулы, формирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC 1 класса). Структура этого комплекса строго индивидуальна, но абсолютна одинакова для всех клеток одного организма. Он в 5 млн раз более специфичен, чем отпечатки пальцев.

В составе этого комплекса каждая клетка представляет и фрагменты своих собственных белков (эпитопы). В каждом МНС около 1,5 тыс. своих эпитопов. Однако, если клетка мутировала или заражена вирусом, то она выставляет на поверхности в комплексе с МНС и чужой эпитоп, который и должен быть узнать лимфоцитом. Таким образом, МНС-1 -область – паспорт, проверяемая часть клетки.

50 % раков идет без изменения МНС, и тогда с ним могут справиться только NK.

Но лимфоциты должны научиться различать свою и чужую клетку. Суть обучения заключается в приобретении специфических рецепторов для распознавания и входит в состав антигеннезависимой дифференцировки.

Т-лимфоциты обучаются  этому в тимусе.

Вопрос 7

ТИМУС

Тимус состоит из долек, паренхима которых представлена лимфоидной тканью. Она имеет двойственное происхождение. Лимфоциты образуются из мезенхимы, а окружены они эпителиальными клетками, которые углубились сюда из прехордальной пластинки.

В ходе развития в тимусе идет очень активная пролиферация лимфоцитов и они раздвигают скопления эпителиальных клеток. Поскольку эпителиальные клетки скреплены друг с другом десмосомами, то эти контакты сохраняются, удерживая отростки соседних клеток. Образуется сеть из звездообразных клеток. Это эпителиальные ретикулярные клетки.

Каждая долька тимуса состоит из периферической зоны – коры – и светлоокрашенного мозгового вещества.

Сразу под капсулой органа выделяют подкапсулярную зону. Здесь преобладают лимфобласты, пришедшие из красного костного мозга. Это место наиболее активного деления лимфоцитов.

Структурно-функциональная единица коры – фолликул Кларка или пакет Кларка. В них и проходит антиген-независимая дифференцировка Т-лимфоцитов. Центр пакета занят капилляром, а вокруг него- эпителиальные ретикулоциты. Они имеют большое ядро и длинные отростки, которые соединяются десмосомами. Пучки тонофиламентов внутри клетки говорят об их эктодермальном происхождении. Плотные секреторные гранулы содержат, как предполагают гормоны, запускающие дифференцировку Т-лимфоцитов.

Основные функции этих клеток:

1. Образуют гемато-тимический барьер, поскольку их тонкие отростки оплетают поверхность капилляров. Он есть только в корковом слое и включает: эндотелий сосудов с базальной мембраной (она здесь толстая, фенестров нет), немного соединительной ткани с макрофагами, базальная мембрана эпителиальных ретикулярных клеток и сами эти клетки. Барьер должен предотвратить избыточный контакт лимфоцитов с  антигенами, присутствующими в крови.

2. Выделяют гормоны. Из них наиболее изучены – плазменный фактор тимуса, гуморальный фактор тимуса, тимопоэтин, тимозин.

3. Обучают лимфоциты. Их сейчас выделяют несколько типов в зависимости от области тимуса, в том числе клетки-няньки (учителя).

Тимоциты, контактируя с этими «учителями», получают полную информацию об МНС нормальной клетки собственного организма. Будущий Т-киллер как бы «прижимается» областью своей формирующейся Т-клеточной рецепции к области МНС на поверхности разных, но своих клеток. И после этого меняет какой-либо фрагмент своего рецептора, чтобы он не мог достичь плотного контакта с  собственными клетками. Потому что плотно контактировать он должен с измененными клетками и после этого выбросить перфорин. Часть лимфоцитов при этом вообще окажется необучаемой, а 70-80 % – не смогут поменять свой фрагмент нужным образом и станет представлять аутоиммунную опасность. Такие клетки будут уничтожены. Известно несколько механизмов их селекции: включение механизмов апоптоза, фагоцитоз макрофагами  и с участием Т-супрессоров. В последнем случае атакованная клетка выделяет хемотаксический фактор, привлекающий Т-супрессоры и они выделяют вещество, разрушающее актин цитоскелета. После этого дальнейшая миграция клеток становиться невозможна.

Обучение Т-хелперов.

На мембране некоторых иммунокомпетентных клеток (а именно – антигенпредставляющих клеток: макрофагов, В-лимфоцитов, астроцитов) присутствует белковый комплекс МНС II типа. Он служит специально для выставления эпитопов экзогенных антигенов, которые фагоцитированы этими клетками. Т-хелперы в ходе своего обучения получают информацию о таких МНС в комплексе с антигенными эпитопами.

По мере созревания, т.е. постепенной экспрессии нужных рецепторов, клетки  передвигаются с периферии коры в сторону мозгового вещества. Выходу в кровоток им препятствует гематический барьер. В ходе этой  миграции неправильно обученные лимфоциты и элиминируются макрофагами. Макрофагов в тимусе также выделяют несколько разновидностей. Это береговые клетки. А также дендритные клетки, которым в селекции лимфоцитов отводят центральное место. Неправильной формы с многочисленными цитоплазматическими отростками. Они являются фагоцитирующими клетками с высокой антигенпрезентирующей способностью.

Зрелые клетки покидают тимус через венулы, которые находятся в зоне, пограничной с мозговым веществом. Сюда же впадают подкапсулярные венулы мозгового вещества. Венулы выходят из тимуса по междольковым септам. Они имеют необычный эндотелий. Он построен из кубических клеток.

Мозговое вещество имеет светлую окраску, потому что содержит сравнительно мало лимфоцитов. Но здесь все клетки уже завершили антигеннезависимую дифференцировку. Согласно одной из теорий, лимфоциты коры не заходят в мозговое вещество, а клетки мозгового вещества представляют собою рециркулирующую популяцию лимфоцитов. Гемато-тимусный барьер здесь отсутствует.Здесь же находятся тельца Гассаля – структуры, образованные концентрическими наслоениями эпителиальных ретикулярных клеток. Это погибающие и уже погибшие клетки с признаками ороговения.

Покидая тимус, Т-лимфоциты детерминированы, по крайней мере,по 4 линиям: киллеры, хелперы, супрессоры и клетки гиперчувсвительности замедленного типа (ГЗТ), которые участвуют в местных воспалительных реакциях, возникающих при повторном введении антигена.

Вопрос 10

Процессы развития лимфоцитов чрезвычайно сложны. Это и дифференцировка, и пролиферация, и огромная работа по селекции аутоагрессивных клонов клеток, чтобы предотвратить аутоиммунные реакции, и очистка тимуса от этих погибших клеток. Регуляцией этих процессов заняты сами же клетки тимуса. Введен даже специальный термин – тимусное микроокружение. Его создает целый набор клеток: эпителиальные ретикулоциты, небольшое количество настоящих мезенхимных ретикулярных клеток, макрофаги, среди них дендритные клетки. Сами лимфоциты также участвуют в формировании микроокружения, выделяя лимфокины, действующие на все стороны развития соседних клеток.

На строму тимуса, в свою очередь влияет целый ряд экзогенных и эндогенных факторов. Например, при анализе последствий Чернобыльской аварии оказалось, что нарушения затрагивают, в первую очередь, эпителиальные ретикулярные клетки. В результате развивался Т-клеточный иммунодефицит, прежде всего в отношении Т-хелперов. Также отмечалось нарушение иммунного надзора, вследствие чего повышался уровень аутоантител в сыворотке. Введен даже специальный термин – « радиационное старение» тимуса.

Сейчас пытаются синтезировать препараты, аналогичные факторам микроокружения, чтобы использовать их при различных иммунодефицитных состояниях. Тимопентин.

Вопрос 11

Необычна возрастная динамика тимуса. Максимального развития он достигает в раннем детском возрасте, а после 20 лет начинается его инволюция.

Тимус – объект действия нескольких гормонов. Введение, например, кортикостероидов приводит к уменьшению числа лимфоцитов и скорости митотического деления этих клеток. Поэтому при стрессе начинается атрофия кортикального слоя. АКТГ снимает эти эффекты, стимулируя активность коры. Мужские и женские половые гормоны ускоряют инволюцию тимуса.

 

Клеточный и гуморальный иммунитеты также требуют и сопутствующих клеток – макрофагов или других антиген-представляющих клеток. В соответствии со сказанным и антиген, т.е. вещество, запускающее иммунный ответ может быть клеточным ( чужеродные либо раковые клетки, бактерии и т.д.) или гуморальным  (макромолекулы белков, полисахаридов и пр.). Но в любом случае специфичность иммунного ответа определяется маленькими молекулярным участком-доменом в составе антигена – т.н. антигенной детерминантой. Например, для крупной белковой молекулы детерминанта может составлять всего 4-6 аминокислот. Сложный антиген, например, бактериальная клетка будет иметь много антигенных детерминант и вызовет целый спектр и гуморальных и клеточных ответов. Антитела, чья выработка будет спровоцирована определенной детерминантой, с ней же и будут специфически взаимодействовать.

Вопрос 6

Дифференцировка лимфоцитов Уже упоминалось, что в плазмолемму В-лимфоцитов как интегральные белки встроены IgMи IgD . Это рецепторы для специфических антигенов. Мембраны Т-лимфоцитов тоже содержат подобные молекулы, которые являются рецепторами антигенов. Каждый лимфоцит несет только один вид рецептора и потому может связываться только с определенной антигенной детерминантой. Связывание антигена с рецептором и запускает иммунный ответ.

Приобретение лимфоцитами специфических рецепторов идет в цетральных лимфоидных органах – красном костном мозге и тимусе. Те лимфоциты, которые приобрели рецепторы к собственным белкам, разрушаются.

В периферических лимфоидных органах лимфоциты контактируют с соответствующими антигенами, увеличиваются в размерах, превращаясь в лимфобласты и затем несколько раз делятся. После деления некоторые клетки дифференцируются в эффекторные клетки. Эффекторые клетки В-лимфоцитов – плазматические клетки, которые будут вырабатывать антитела. Они редко подвергаются клеточному делению и живут всего 2-3 дня, но каждую секунду продуцируют тысячи молекул иммуноглобулина.

Эффекторные клетки Т-лимфоцитов делятся на несколько типов. Т-хелперы взаимодействуют с В-лимфоцитами, ускоряя их дифференцировку в плазмоциты. Т-супрессоры регулируют иммунный ответ, ингибируя деятельность В-лимфоцитов.

Цитотоксические Т-киллеры способны сами лизировать те клетки, которые представляют для них специфический антиген, включая вирусы и опухолевые клетки. Т-лимфоциты и макрофаги также вырабатывают белки, регулирующие пролиферацию и Т- и В-лимфоцитов. Это лимфокины.

Часть лимфоцитов после сохраняются в резерве как клетки памяти.. Чтобы вызвать иммунный ответ, антиген должен быть выявлен и представлен лимфоциту. Молекулярные детали этого процесса неясны. Но известны несколько клеток, имеющих отношение к презентации антигена: фолликулярные дендритические клетки, некоторые макрофаги, включая клетки Купфера и клетки Лангерганса в эпидермисе.