ФИЗИОЛОГИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Поджелудочная железа

Островками поджелудочной железы вырабатываются гормоны инсулин, глюкогон, соматостатин. В островках вблизи 12- перстной кишки вырабатывается  панкреатический полипептид. Между клетками островка имеются плотные и щелевые контакты, через которые осуществляется обмен низкомолекулярными веществами, причем и между клетками различных популяций.

Паракринные взаимоотношения между клетками островков: инсулин ингибирует активность альфа-клеток, глюкагон стимулирует бета и дельта клетки, соматостатин ингибирует активность альфа и бета клеток.

Инсулин:

n      Главный регулятор энергетического и пластического обмена.

n      Функции в органах мишенях  Стимуляция трансмембранного переноса глюкозы и аминокислот, стимуляция синтеза белка, гликогена и триглицеридов, гликолиз, рост и пролиферация тканей. Подавление протеолиза, липолиза, окисления жиров.

n      Органы мишени – печень, скелетные мышцы, жировая ткань.

n      Глюкагон : антагонит инсулина – стимулирует глюкогенолиз и липолиз с быстрым повышением в крови глюкозы и жирных кислот.

n      Кодирует структуру энтероглюкогонов-глицентина и глюкогоноподобного пептида I – стимуляторов секреции инсулина.

n      Соматостатин:подавляет секрецию инсулина и глюкогона панкреатический полипептид – подавляет экзокринную секрецию поджелудочной железы. Его секрецию стимулируют белковая пища, голодание, физическая нагрузка. Гастрины I и II стимулируют секрецию соляной кислоты слизистой желудка.

 

ИНСУЛИН

Гормон поджелудочной железы инсулин является белковым гормоном, состоит из 2 пептидных цепей. Синтезируется b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Нормальная секреция инсулина включает 2 компонента:

n      Базальную (препятствующую катаболизму натощак);

n      Стимулированную приемом пищи.

Рецептор инсулина имеет альфа субъединицу, содержащую инсулин-связывающий  домен и ß – субъединицу – трансмембранный белок, закрепляющий рецепторный комплекс в мембране.

Мембранные рецепторы к инсулину, связанные  с  инсулином эндоцитозом проникают в клетку. В клетке инсулин распадается (переход полураспада 30 мин), часть рецепторов повторно встраивается в мембрану

Базальная секреция натощак ~ 1 ЕД/час, после приема пищи возрастает в 5-10 раз, суточная ~ 40 ЕД. Выделение из гранул β-клеток осуществляется экзоцитозом при повышении в клетке концентрации Са2+ .

Стимулируют секрецию: гипергликемия, гиперкалиемия, аминокислоты, ацетилхолин, прием пищи.

Метаболизм инсулина.  В свободной форме циркулирует в крови 3-5 минут, на 50% разрушается в печени при первом происхождении поступлении через портальную систему.

Непосредственным стимулом для синтеза инсулина является поступление в бета-клетки ионов Са2+  независимо от инициирующего фактора.

Отмечается две фазы секреции:

а) в первые 2-5 мин после стимуляции отличается резкое повышение в крови,

б) в дальнейшем секреция нарастает медленно и зависит от интенсивности синтеза белка.

Стимуляторы секреции инсулина

Глюкоза, аминокислоты, свободные жирные кислоты, энтерогормоны, действие их усиливают ионы кальция, парасимпатическая нервная система.

Главным стимулятором выброса инсулина является глюкоза, поступившая в организм внутривенно или в составе пищи. Гормоны ЖКТ (гастрин, ХЦКП) усиливают выброс инсулина на глюкозу.

Механизмы секреции

Глюкоза поступает в клетку, в результате окисления в клетке повышается содержание АТФ, закрываются чувствительные к АТФ и иону К+ калиевые каналы, происходит деполяризация плазматической мембраны, активируются кальцевые каналы, поступление кальция в клетку обеспечивает слияние гранул и экзоцитоз инсулина. Аналогичный механизм влияния аминокислот (аргинин, лейцин, апанин, лейцин). Эффект внеклеточного калия реализуется с этапа блока калиевых каналов.

Ацетилхолин через G-белок, связанный с мускариновым рецептором, активирует фосфолипаз С, что приводит к появлению 2 вторичных посредников ИТФ и диацилглицерола. ИТФ стимулирует выброс из гладкой эндоплазматической сети ионов кальция с последующей секрецией инсулина. Диацилглицерол активирует протеикиназу С, происходит фосфорижерование белков, обеспечивающих экзоцитоз. Аналогично действуют холецистокинин и гастрин.

 

Влияние пищевого рациона

Белковая пища или смесь аминокислот стимулирует выделение инсулина и глюкогона.

Высокое содержание углеводов и жиров стимулирует выделение инсулина.

 

Ингибиторы:

n      соматостатин, простагландины, адреналин и инсулин; симпатическая нервная система.

n      Гормональные антагонисты: глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, соматотропный гормон и соматостатин, глюкагон, катехоламины.

n      Синтез снижается при голодании, низком содержании углеводов в пище, высоком содержании жиров. Увеличивается при беременности (плацентарный соматомаммо-тропин) и избытке продукции соматотропного гормона.

n

Механизмы ингибиции секреции инсулина

Адреналин и норадренилин через α2 – адренорецепторы и уменьшение АМФ снижает секрецию инсулина.

Физическая нагрузка и стресс активирует симпатический отдел ВНС и через медиаторы-катехоламины подавляют секрецию инсулина.

Соматостатин и нейропептид Галанин подавляют секрецию инсулина путем снижения внутриклеточной концентрации цАМФ.

 

Биологическое действие инсулина.

1. Ускорение трансмембранного транспорта в клетку глюкозы, аминокислот, свободных жирных кислот, ионов (К +, Мg 2+), нуклеотидов.

2. Активация синтеза ДНК, РНК.

3. Стимуляция синтеза белка, гликогена, липидов.

4. Антагонизм по отношению к катаболическим гормонам.

5. Торможение протеолиза, липолиза и  кетогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза.

 

Биологические эффекты инсулина во времени объединяются в 4 группы:

1. Очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембраны и изменения транспорта глюкозы и ионов.

2. Быстрые (минуты): активация и ингибирование активности ферментов – преобладание анаболизма и торможение катаболизма.

3. Медленные (до часов): ускорение потребления субстратов и индукция или репрессия синтеза ферментов.

4. Самые медленные: митогенез и размножение клеток.

 

Очень быстрые эффекты инсулина на функцию плазматической мембраны.

1. Гиперполяризация мембраны.

2. Выход Н+, поступление Na+, повышение рН  внутри клетки (ацидоз).

3. Ингибирование Са2+ насоса и задержка в клетке Са2+.

4. Активация Na/К насоса (АТФ-аза) с увеличением поступления в клетку калия и удаления натрия.

5. Увеличение транспорта глюкозы.

Жировой обмен

В жировой ткани активирует поступление глюкозы, стимулирует гликолиз с образованием α-глицерофосфата,  идущего на образование триглицеридов. Ускоряет окисление пирувата активированием пируватдегидрогеназы и ацетил- КоА -карбоксилазы, что способствует синтезу свободных жирных кислот

 

Влияние инсулина на жировой обмен

№ п/п

Эффект

Механизм

1 Усиливается синтез жирных кислот. После присоединения α-глицерофосфата образуются триглицериды. Активация ацетил-КоА-карбоксилазы и синтазы жирных кислот
2 Подавляется окисление жирных кислот Увеличение превращения ацетил КоА в малонип КоА. Последний снижает β-окисление и образование кетокислот

 

Жировая ткань

№ п/п

Эффект

Механизм

1

В липоцитах способствует превращению жирных кислот в триглицериды и их депонированию

 

1.1

Увеличивает окисление пирувата

Активирование пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА-карбоксилазы

1.2

Увеличивает транспорт глюкозы в липоциты, таким образом приводит к появлению α-глицерофосфата

 

1.3

Способствует синтезу триглицеридов из α-глицерофосфата и жирных кислот

 

1.4.

Предотвращает расщепление триглицеридов

Ингибирование триглицерид липазы

1.5.

Активирует синтез липопротеин липазы, которая в эндотелии сосудов расщепляет триглицериды хиломикронов и липопротеины низкой плотности.

 

 

Влияние инсулина на обмен углеводов

№ п/п

Эффект

Механизм

1.

Стимуляция синтеза гликогена

Увеличение транскрипции гена глюкокиназы, активирование глюкоген синтазы

2.

Снижение распада гликогена

Ингибирование активности глюкоген фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы

3.

Стимуляция гликолиза и окисления углеводов

Активация глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируват киназы

4.

Активация метаболизма глюкозы через гексомонофосфатный  шунт

 

5.

Ускорение окисления пирувата

Активация пируват дегидрогеназы

6.

Подавление глюконеогенеза

Ингибирование активности фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфотазы и глюкозо-6-фосфатазы

 

Гомеостаз глюкозы

Постоянная концентрация глюкозы поддерживается несколькими механизмами. При гипергликемии после приема пищи до 60% глюкозы в печени превращается в гликоген, между приемами пищи идет противоположенный процесс и преобладают гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз.

Инсулин и глюкагон противоположно реагируют на концентрацию глюкозы в крови. При гипергликемии стимулируется выделение инсулина, что сопровождается снижением концентрации глюкозы. Глюкагон секретируется при гипогликемии.

Гипогликемия через нейроны гипоталамуса активирует симпатическую нервную систему, адреналин увеличивает выход глюкозы из печени. При длительной гипогликимии СТГ и кортизол уменьшают скорость потребления глюкозы клетками.

Митотический эффект инсулина обусловлен его опосредованным влияние на соматомедины и усилением синтеза ДНК. Происходит через неизвестный механизм перевод клетки в фазу митотического цикла  S.

Инсулин стимулирует синтез белка благодаря способности активировать транспорт в клетку аминокислот и повышать скорость транскрипции ДНК. Отсутствие инсулина приводит к истощению белковых ресурсов организма, аминокислоты в этом случае используются в качестве энергетического субстрата или в процессе глюконеогенеза. Инсулин для растущего организма имеет такое же значение, как и гормон роста.

 

Влияние на обмен белков и рост организма

n      Оказывает влияние на обмен белков и рост организма

n      Стимулирует синтез белка и подавляет его катаболизм.

n      Механизмы:

n      1. Стимулирует поступление в клетки аминокислот.

n      2. Усиливает транскрипцию генов и трансляцию мРНК.

n      3. Подавляет катаболизм белка.

n      4. Уменьшает скорость глюконеогенеза из аминокислот.

Избыток инсулина стимулирует анаболические процессы: синтез глюкогона, жирных кислот, белка, триацил глицеролов. Повышенное количество антагонистов усиливают катаболические процессы: гидролиз триацилглицеролов, окисление жирных кислот, кетогенез, протеониз, гликогенолиз. Метаболические процессы в жировой ткани, в мышцах и печени контролируются инсулином и его антагонистами: глюкогоном, катехоламинами, СТГ, глюкокортикоидами.

Суммарный результат различных метаболических эффектов инсулина сводится к понижению концентрации глюкозы в крови. Под влиянием инсулина активируется переносчик глюкозы мембран клеток и возрастает потребление глюкозы всеми клетками организма.

В клетки печени глюкоза свободно проникает и свободно выходит при понижении ее концентрации в крови. Под влиянием инсулина в гепатоцитах активируются ферменты – глюкокиназа, фосфофруктокиназа, гликогенсинтетаза, что обеспечивает фосфорилирование глюкозы и ее полимеризацию в гликоген. Инсулин ингибирует также фосфорилазу – фермент, расщепляющий гликоген.

При низкой концентрации глюкозы в крови и, следовательно, низкой секреции инсулина, фосфорилаза находится в активном состоянии, превращает гликоген в глюкозофосфат, который дефосфорилируется глюкозофосфатазой. Образовавшаяся глюкоза выходит в кровь. При нормальном питании 60% глюкозы, поступающей в организм с пищей, временно сохраняется в печени в виде гликогена.

Мембрана мышечных клеток при низкой концентрации инсулина в крови непроницаема для глюкозы, клетка использует в качестве энергетического субстрата жирные кислоты. Инсулин активирует белок-переносчик глюкозы в мембране мышечной клетки и обеспечивает поступление глюкозы в миоцит. При отсутствии мышечной активности глюкоза в мышечной клетке превращается в гликоген, который в дальнейшем используется в качестве энергетического субстрата. Повышение функциональной активности мышц сопровождается увеличением проницаемости мембран миоцитов для глюкозы и при низком содержании в крови инсулина.

Клетки центральной нервной системы  высокие энергетические потребности почти целиком покрывают за счет глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Поэтому снижение концентрации глюкозы в крови сопровождается гипогликемической комой с потерей сознания. Большинство других клеток организма отвечает на действие инсулина подобно мышечным клеткам.

В жировой ткани, наряду с образованием жирных кислот, протекает процесс образования триглицеридов благодаря повышению под влиянием инсулина проницаемости мембран жировых клеток для глицерола. При низкой концентрации инсулина триглицериды расщепляются вновь до жирных кислот и глицерола.

 

ДиабетМочеизнурение

(сахарный при инсулиновой недостаточности).

Главные симптомы – повышение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия), выделение глюкозы с мочой (глюкозурия), полиурия (увеличенный диурез), физическая и психическая астения (слабость).

Выделяют два типа: I инсулинзависимый, ювенильный, склонный к кетозу и II типа – инсулиннезависимый. При II типе концентрация инсулина в крови близка к нормальной и возрастает при нагрузке глюкозой.

Этиология – комбинация генетической предрасположенности с многочисленными факторами: инфекция, вирусы, химические вещества, аутоиммунные процессы и т.д.

Дефицит инсулина нарушает все виды пластического, энергетического, водно-солевого обмена, страдают практически все функциональные системы.

Первичным фактором патогенеза является относительная недостаточность инсулина, приводящая к ацидозу, снижению утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью на сроке гипергликемии, полиурии, полидипсии. Снижение МЦК, гиповолемия. Аноксия тканей стимулирует анаэробный гликолиз – молочная кислота – ацидоз  Шок, кома, смерть.

Последствия дефицита инсулина для углеводного обмена

n      Недостаточность периферического кровообращения

n      Снижение утилизации глюкозы тканями

n      Гипотензия

n      Гликогенолиз в печени и мышцах

n      Снижение почечного кровотока

n      Гипергликемия

n      Анурия. Глюкозурия и осмотический диурез. Потеря воды и  солей

n      Дегидратация. Гемоконцентрация. Кома и смерть

 

Обмен жиров при сахарном диабете

Относительная недостаточность инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы жировой тканью и к значительному опустошению жировых депо. Развивается вторичная гиперглицеридемия, т.к. в печени из СЖК синтезируются гликопротеины ОНП.  Липиды окисляются до стадии ацетил-Ко А. Затем двухуглеродные фрагменты образуют ацетоуксусную и ß-оксимасляную кислоты, концентрация которых в крови возрастает.

 

Белковый обмен

Нарушение утилизации глюкозы сочетается со снижением синтеза белка и поэтому преобладанием его катаболизма в инсулиночувствительных тканях, прежде всего, в мышцах.

Катаболизм в мышцах сопровождается потерей азота из организма и внутриклеточных ионов (К+).

 

Влияние на функцию эритроцитов

Ацидоз и дегидратация снижают содержание 2,3- ДФГ, что приводит к увеличению сродства гемоглобина к кислороду и снабжению им клеток организма.

Осложнения диабета

1. Макроангиопатии – атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей (голень, стопа).

2. Микроангиопатии – страдают сосуды почек и сетчатки.

3. Нейропатии – нарушение проводимости в периферических вегетативных и соматических нервах.

Атеросклероз при диабете имеет общие механизмы, идентичные его течению у лиц, не страдающих этим заболеванием. Ускоряется старение организма и более ранние инсульты, инфаркты.

Гипергликемия сопровождается неферментативным ковалентным гликолизированием многих белков, осуществляющих физиологические функции, которые при этом нарушаются.

Примеры:

n      Белок  –   Патофизиологические проявления

n      Белки мембраны эритроцитов       – Деформация эритроцитов

n      Белки системы свертывания          Нарушения коагуляции

n      Белки эндотелия сосудов    – Повышение проницаемости стенки сосудов

n      Белки хрусталика и его капсулы -Нарушение зрения

n      Белки базальной мембраны капсулы Шумлянского-Боуэма     –  Патология клубочков

n      Коллаген       –  Нарушение рубцевания раны

n      Тубулин, миелин   –  Нарушение нервной системы

n      Переносчики глюкозы –  Инсулинорезистентность

Диабетическая нейропатияможет затронуть деятельность практически любой системы организма и имитировать многочисленные неврологические заболевания, в основе которых лежат поражения чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

В основе лежат следующие явления:

1. Избыток глюкозы стимулирует сорбитоловый путь, приводящий и накопления сорбита и фруктозы в нейронах, повышению осмотического давления в клетке и нарушению потребления кислорода нейронами.

2. Снижение скорости проведения потенциала.

3. Нарушение аксонального транспорта.

 

Глюкагон

Повышает концентрацию глюкозы в крови путем мобилизации гликогена печени. Вырабатывается А-клетками поджелудочной железы, из кишечника выделяют вещества с глюкагоноподобным действием (энтероглюкагон). Полипептид с ОММ 3485 Да, натощак уровень его в крови равняется 30-430 пМ/л. Разрушается в печени, стимулом для секреции является гипогликемия.

Биологическое действие:

n      Активирует глюкогенолиз и глюконеогенез;

n      Активирует липолиз и освобождение триглицеридов из депо;

n      Стимулирует секрецию СТГ, адреналина и кальцитонина;

n      Тормозит перистальтику ЖКТ, базовую и стимулированную секрецию кислоты и пепсина в желудке;

n      Тормозит секрецию поджелудочной железы;

n      Оказывает положительное инотропное действие на миокард.