Фармакодинамика

Фармакодинамика — это раздел общей фармакологии, изучающий особенности действия ЛС на организм. А именно фармакодинамика изучает :

  •  механизмы действия лекарственных веществ;
  •  конечные фармакологические эффекты;
  •  зависимость действия ЛС от различных условий;
  •  эффекты ЛС при повторном введении;
  •  комбинированное действие ЛС;
  •  несовместимость ЛС;
  •  побочные эффекты лекарственных веществ.

Механизмы действия лекарственных средств

Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным механизмам действия лекарственных веществ относят :

  1.  Физический.
  2.  Механизм прямого химического взаимодействия.
  3.  Мембранный (физико-химический).
  4.  Ферментативный (биохимический).
  5.  Рецепторный.

Физический механизм действия. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др.

Прямое химическое взаимодействие. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока.

Мембранный (физико-химический) механизм. Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др.

Ферментативный (биохимический) механизм. Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.

Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма.

Рецепторы — это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.

Медиаторы и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызывающие биологический эффект, называются агонистами. Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их активации и биологического эффекта, уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называются антагонистами. Выделяют также агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин стимулирует опиоидные каппа-рецепторы (поэтому снижает болевую чувствительность) и блокирует опиоидные мю-рецепторы (поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).

Способность веществ связываться с рецепторами обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным.

Выделяют следующие виды рецепторов :

  1.  Рецепторы плазматических мембран :
  •  канального типа: Н-холинорецепторы нервного типа, Н-холиноре-цепторы мышечного типа, ГАМК-рецепторы;
  •  рецепторы, связанные с G-белком: α- и β-адренорецепторы, М3-хо-линорецепторы;
  •  рецепторы интегративного типа: NO-рецептор.
  1.  Цитозольные.
  2.  Митохондриальные.
  3.  Ядерные.

Рецепторы плазматических мембран.

Рецепторы канального типа

Нн-холинорецептор нервного типа (ЦНС, вегетативные ганглии, синокаротидная зона, хромаффинная ткань надпочечников). После связывания ацетилхолина (АХ) с Нн-холинорецепторами, открываются Na+-каналы и Na устремляется внутрь клетки, неся положительный заряд. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает потенциал действия, который смещается по мембране нейрона, открывая электрозависимые Na+-каналы. Возникает нервный импульс в постганглионарном волокне (рис. 6).

 Фармакология1

Рис. 6. Нн-холинорецептор

Нм-холинорецептор мышечного типа (мембраны клеток скелетной мускулатуры). Начальные процессы схожи, но открываются электрозависимые Са++-каналы. Внутрь мышечного волокна поступают ионы Са++, происходит высвобождение Са++ из саркоплазматического ретикулума. Уровень Са++ повышается, что индуцирует сокращение мышц (рис.7).

Фармакология1

Рис. 7. Нм-холинорецептор

ГАМК-рецепторы. Это рецепторы к γ-аминомаслянной кислоте (ГАМК). ГАМК взаимодействует с ГАМК-рецепторами, в структуре которых имеются хлорные каналы. В результате стимуляции рецепторов открываются каналы, и ионы хлора (Cl) свободно поступают внутрь клетки. Повышение концентрации ионов хлора внутри клетки приводит к гиперполяризации мембраны и падению активности нейронов. Такую клетку труднее возбудить (рис.8).

Фармакология1

Рис. 8. ГАМК-рецептор :

ГАМК-Р — ГАМК-рецептор, БД-Р — бензодиазепиновый рецептор, Б-Р —  барбитуратовый рецептор

Рецепторы, связанные с G-белком

G-белки, т. е. ГТФ-связывающие (гуанозинтрифосфат-связывающие) белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. Они (G-белки) регулируют активность специфических эффекторов (мессенджеров, вторичных посредников). Этими мессенджерами могут быть энзмы (аденилатциклаза, фосфолипазы); каналы для калия, кальция, натрия; некоторые транспортные протеины. В каждой клетке может быть много G-белков, каждый из них регулирует активность различных мессенджеров, изменяя при этом функцию клетки.

М3-холинорецептор (мембраны гладкомышечных (ГМК) и клетки экзокринных желез). Ацетилхолин стимулирует М3-ХР, связанные с G-белком. Активируется фосфолипаза-С (ФЛС), что катализирует расщепление ФИДФ (фосфатидилинозитолдифосфата) на ИТФ (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). ИТФ, поступая в цитоплазму ГМК, высвобождает Са++ из кавелл.

 Фармакология1

Рис. 9. М3-холинорецептор

Са++ связывается с кальмодулином, активирует миозинкиназу (МК), катализирующую фосфорилирование легких цепей миозина, что приводит к сокращению клетки (рис. 9). Аналогичным образом передается импульс в синапсах секреторных желез.

Норадреналин стимулирует α1-адренорецептор, запуская следующую цепь событий :

Норадреналин (НА) → α1-адренорецептор → активирование α-субъединицы Gs-белка → активирование ФЛС → расщепление ФИДФ → увеличение концентрации ИТФ → увеличение концентрации Са2+ в клетке → Са2+связывается с кальмодулином → активируется миозинкиназа → фосфорилируются легкие цепи миозина → миозин взаимодействует с актином → развивается сокращение ГМК (рис. 10).

Фармакология1

Рис. 10. α1-адренорецептор

b1-рецептор (рис. 11). Норадреналин → активирует b1-АР → активирование α-субъединицы G-белка → активирование АЦ → увеличение образования цАМФ из АТФ → увеличение концентрации цАМФ в кардиомиоците → активирование протеинкиназ → фосфорилирование белков кальциевых каналов → увеличение вхождения Са2+ через каналы и повышение концентрации Са2+ в клетке → увеличение силы сокращений сердца.

 Фармакология1

Рис. 11. b1-рецептор

b2-рецептор (рис. 12). НА→b2-АР → активирование α-субъединицы G-белка → активирование АЦ → увеличивается образование цАМФ → стимулируется протеинкиназа → отщепляется киназа, катализирующая фосфорилирование миозинкиназы, при этом теряется активность последней → не происходит фосфорилирование миозина → расслабление ГМК.

Регулирование высвобождения НА из нервных окончаний осуществляется самим медиатором при возбуждении α2-АР пресинаптической мембраны. Выброс НА при этом уменьшается.

Фармакология1

Рис. 12. b2-рецептор

Рецепторы интегративного типа

Это рецепторы, представляющие собой белки, пронизывающие мембрану. При этом наружная часть белка выполняет рецепторную роль, а внутренняя — каталитическую (рис. 13).

 Фармакология1

Рис. 13. Рецептор интегративного типа

Цитозольные рецепторы

В физиологических условиях такие рецепторы служат для связывания стероидных гормонов (половых гормонов, глюкокортикоидов). Эти вещества проникают в клетку и там связываются с цитозольными рецепторами. Этот комплекс проникает в ядро и там меняет работу генома. В результате меняется синтез белков в клетке (рис.14).

 Фармакология1

Рис. 14. Цитозольный рецептор

Митохондриальные рецепторы

В митохондриях также есть рецепторы с которыми взаимодействуют лекарственные вещества, такие как трийодтиронина гидрохлорид, представляющие собой аналоги естественного гормона Т3. В результате такого взаимодействия увеличивается синтез АТФ.

Ядерные рецепторы

Т3 проникает в ядро и там взаимодействует с рецепторами этого типа. В результате меняется работа генома и синтезируются новые белки.

Конечные фармакологические эффекты (по Вершинину)

Несмотря на обилие ЛС изменения вызываемые ими в организме, имеют однотипность (рис.15). Действие любого ЛС на органы можно свести к пяти основным фармакологическим эффектам (по Н.В. Вершинину) :

  1.  Успокоение — снижение до нормы повышенной функции органа (использование седативных препаратов).
  2.  Угнетение — снижение ниже нормы функции органа (использование средств для наркоза).
  3.  Паралич — прекращение сниженной функции органа (угнетение дыхания при передозировке наркотических анальгетиков).
  4.  Тонизирование — усиление сниженной функции до нормы (использование β1-адреномиметиков).
  5.  Возбуждение — повышение функции органа сверх нормы (использование диуретиков при отравлениях, отхаркивающие средства).

Рис. 15. Конечные фармакологические эффекты

Фармакология1

Виды действия лекарственных веществ

  1.  Главное, побочное.

Главное действие — это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное — нежелательное, опасное для больного действие ЛС.

  1.  Обратимое, необратимое.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

  1.  Прямое, опосредованное (косвенное).

Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.

  1.  Избирательное, неизбирательное.

Избирательное (селективное) действие — это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β2-адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.

  1.  Местное, резорбтивное.

Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).

Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.