ТЕМА: «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ»

ТЕМА: «Гормональные препараты стероидной структуры»

Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Многочисленными исследованиями установлено, что первичным звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней, после чего проявляется их функциональная активность.

Количество глюкокортикоидных рецепторов может меняться. Уменьшение числа рецепторов может наблюдаться после их экспозиции со стероидами.

Проникновение гормона в клетку возможно в связанном с рецептором комплексе, с белком-переносчиком или пассивно, что зависит от локализации рецепторов, с которыми происходит преимущественное связывание гормона.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикоидов (ГК) на биосинтез матричных РНК (м-РНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГК в клетках органов-мишеней.

Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГК является их способность индуцировать синтез одних (липокортин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липокортин обладает способностью блокировать фосфолипазу А2 клеточных мембран, т.е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные противовоспалительные липиды – простагландины, лейкотриены и тромбоксан.

Один из важных механизмов действия ГК – подавление синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, имеет место также подавление глюкокортикоидами продукции ЦОГ-2.

Механизм действия:

1) Действие на обмен веществ

Стимуляция глюконеогенеза, усиление катаболизма белка, ускорение липолиза.

2) Действие на сердечно-сосудистую систему

Повышение АД, за счет задержки натрия и воды в организме и потенцирования действия катехоламинов.

3) Влияние на иммунитет

Снижают количество эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов; повышают уровень эритроцитов, нейтрофилов, гемоглобина. Снижают реакцию на Аг, снижают местный иммунитет.

4) Противовоспалительный эффект

Влияют на все фазы воспаления.

Конкурентное влияние на минералокортикоидную активность; лимфолитическое действие и подавление синтеза антител; угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток; препятствование агрегации тромбоцитов; стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул; повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии; предупреждение образования кининов; уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы; активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы); уменьшение образования свободных кислородных радикалов; уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов; активизация синтеза ингибиторов протеаз; подавление синтеза коллагеназы; подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции; замедление разрастания сосудов в очаге воспаления; торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани); торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов; предотвращение активации комплемента; блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗ-компонента комплемента.

Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам): восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам; мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект; повышение концентрации глюкозы в крови; задержка натрия и воды. В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество β-адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.

Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.

Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона, хотя отмечено повышение уровня гормона роста.

Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.

Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм: стимуляция глюконеогенеза в печени; снижение утилизации глюкозы в ткани; увеличение метаболизма белков; увеличение липолиза; оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.

Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

Метаболическое действие глюкокортикоидов: влияние на метаболизм неорганических веществ, главным образом изменением канальцевой реабсорбции ионов (минералокортикоидные эффекты): задержка натрия и воды; повышение экскреции калия с мочой.

Влияние на метаболизм органических веществ (глюкокортикоидные эффекты):

  • действие на углеводный обмен: повышение всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта, усиление глюконеогенеза, снижение активности инсулина и гексокиназы и утилизации глюкозы тканями, что может вызывать гипергликемию, глюкозурию, истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, стероидный сахарный диабет;
  • антианаболическое и катаболическое действия на белковый обмен: снижение синтеза белков из аминокислот, усиление распада белков (повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови), снижение содержания глобулинов в крови (повышение соотношения альбумины/глобулины);
  • анаболическое действие на жировой обмен: повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов, гиперхолестеринемия, мобилизация жира из подкожной клетчатки конечностей, отложение жира в области лица, плечевого пояса и живота;
  • влияние на обмен кальция (деминерализация костей);
  • снижение продукции тиреокальцитонина, что приводит к выведению кальция из костей и других тканей, гиперкальциемии и гиперкальциурии;
  • повышение продукции паратиреоидина, под действием которого в почках из 25-оксихолекальциферола образуется 1,25-диоксихолекальциферол. Это наиболее активный метаболит витамина D, обладающий гормональной активностью. Он действует на клетки кишечного эпителия, стимулируя синтез транспортного белка-носителя, необходимого для всасывания кальция; на клетки костей, вызывая рассасывание костной ткани (усиление процессов минерализации костей при лечении витамином D является следствием повышения всасывания кальция и фосфора из кишечника и увеличения их содержания в плазме крови); на почки, в умеренной степени повышая реабсорбцию кальция; на поперечнополосатую мускулатуру, усиливая захват мышцами кальция, необходимого для мышечного сокращения.

Схема синтеза стероидных гормонов

 00

Химическая структура глюкокортикоидов

 00

Классификация

1) Природные

Кортизон Гидрокортизон (кортизол)

2) Синтетические

а) средней длительности

Преднизолон Метилпреднизолон

б) длительного действия

Дексаметазон Триамцинолон Бетаметазон

в) для местного применения

Флуоцинолон (Синафлан)

г) ингаляционного применения

Беклометазон

 

Фармакокинетика. Противовоспалительный эффект ГК связан с наличием гидроксильной группы в 11-м положении. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его производные как средства противовоспалительной терапии.

Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при пероральном пути введения. С целью более быстрого получения высокой концентрации кортикостероидов в крови используют водорастворимые формы ГК или их суспензии. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению абсорбции и продолжительности действия.

В плазме 90% кортизола обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами (гликопротеин) и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность.

Метаболизм ГК сходен и может осуществляться несколькими путями, основной возможен лишь в печени, другой – и во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.

Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГК до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведут к снижению печеночного клиренса ГК. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона.

При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) кора надпочечников способна увеличить синтез и секрецию ГК максимально в 10 раз. Цирроз печени уменьшает связывание кортизола, тогда как беременность, напротив, уменьшает долю его свободной фракции. У пациентов с гипогликемией следует уменьшать дозу ГК. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, всецело определяются количеством именно свободной фракции. Вероятно, различная активность ГК определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с транскортином. Фторированные соединения (метазоны) образуют группу с самой сильной ГК-активностью, известной до сих пор. Аналогичный препарат, содержащий в качестве галогена хлор, – беклометазон – особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты или ацетониды водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (например, преднизолона сукцинат) или как депо-препараты (триамсинолона ацетонид).

Сравнение параметров некоторых глюкокортикоидных препаратов.

00

Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. Можно сказать, что желательный противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов коррелирует с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери калия связаны с минералокортикоидными свойствами. Таким образом, если исключить заместительную терапию при надпочечниковой недостаточности, препараты кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидных эффектов имеют предпочтение над препаратами со значительным минералокортикоидным эффектом.

Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип — «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) — в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала

В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т.д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препарата). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20—40 мг (4—8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут — о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при расчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.

Показания и противопоказания

Область применения глюкокортикоидов настолько широка, что даже беглое перечисление заболеваний и патологических состояний, при которых они могут использоваться в качестве терапевтических средств, заняло бы очень много места. С другой стороны, ориентироваться в подобном перечне тоже непросто. Поэтому ниже представлены общие показания к назначению и область применения глюкокортикоидов.

В целом, глюкокортикостероиды могут применяться в качестве средств:

  1. заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников;
  2. супрессивной терапии при адреногенитальном синдроме;
  3. фармакодинамической терапии (т. е. как средства симптоматического или патогенетического лечения в силу присущих им противовоспалительных, антиаллергических, иммуносупрессивных и других свойств).

Для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности используют физиологические дозы глюкокортикоидов. У больных с хронической надпочечниковой недостаточностью препараты применяются пожизненно. Природные средства (кортизон и гидрокортизон) вводятся с учетом ритма секреции природных глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 — вечером), синтетические производные назначаются 1 раз в сутки утром.

При адреногенитальном синдроме для подавления секреции кортикотропина (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели изменяется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (кортизон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 — в вечернее время [5].

Фармакодинамическая терапия представляет собой наиболее частый вариант клинического применения глюкокортикоидов. Hепременным условием лечения является учет физиологического ритма секреции гормонов, что дает возможность сократить частоту и выраженность нежелательных эффектов.

Область применения кортикостероидов можно очертить следующим образом.

Глюкокортикоиды показаны при:

диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, тяжелое течение ревматоидного артрита, узелковый полиартериит и т. д.);
аллергических реакциях (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница, анафилактический шок и т. д.);
болезнях почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит и др.);
заболеваниях надпочечников (болезнь Аддисона);
болезнях крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и т. д.);
Болезнях легких (бронхиальная астма);
заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени и др.);
заболеваниях нервной системы (некоторые виды судорог);
болезнях глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и т. д.);
заболеваниях кожи (в том числе узловатая эритема, экзема и др.);
злокачественных опухолях (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);
отеках головного мозга различного генеза;
некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония и др.);
тяжелых шоковых состояниях.

Поскольку глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами, они не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. В неотложных случаях гормоны применяются вообще без учета противопоказаний. Относительными же противопоказаниями являются:

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
(тяжелая) артериальная гипертензия;
туберкулез (кроме туберкулезного перикардита);
острые вирусные инфекции (герпес, ветряная оспа и др.);
период вакцинации;
беременность;
тяжелая почечная и сердечная недостаточность;
склонность к тромбоэмболическим осложнениям;
выраженный остеопороз;
болезнь и синдром Иценко—Кушинга;
сахарный диабет (наиболее опасны фторированные глюкокортикоиды);
психозы, эпилепсия.

Системное применение глюкокортикоидов

В целом, решение о местном применении кортикостероидов обычно не вызывает значительных затруднений у врачей. При необходимости системного приема глюкокортикоидов предпочтение отдается пероральному. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях; доза в этом случае увеличивается на 25—50%. Существующие в инъекционных формах глюкокортикоиды при внутримышечном и, в особенности, внутривенном введении быстро метаболизируются в организме, в связи с чем, их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного, сравнительно с пероральным приемом, лечебного эффекта, парентерально пришлось бы вводить дозы в 2—4 раза большие и использовать частые инъекции. Существующие пролонгированные препараты для парентерального применения (например, триамцинолона ацетонид, или кеналог) используются не для активного «подавляющего» лечения, а большей частью в качестве средств поддерживающей или местной (например, внутрисуставной) терапии.

В утренние часы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось наименее чувствительна к угнетающим влияниям экзогенных кортикостероидов. При делении суточной дозы глюкокортикоидов на 3—4 части и приеме их через равные промежутки времени риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возрастает. Поэтому в большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/3—3/4 суточной дозы принимаются утром, а оставшаяся часть — около полудня. Такая схема применения позволяет уменьшить опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снизить риск развития остеопороза.

Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов нарастает при увеличении дозы и частоты приема, но в равной степени возрастает и выраженность осложнений. При альтернирующем (через день) применении гормонов число побочных реакций меньше, но во многих случаях такой режим приема оказывается недостаточно эффективным (например, при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, а также при тяжелом течении заболеваний. Альтернирующую терапию, как правило, используют после подавления воспалительной и иммунологической активности при снижении дозы глюкокортикоидов и переходе на поддерживающее лечение. При альтернирующем режиме приема доза гормонов, необходимая для 48-часового промежутка времени, вводится каждый второй день утром за один раз. Такой подход позволяет снизить угнетающее воздействие экзогенных глюкокортикоидов на функцию коры надпочечников больного и, следовательно, предотвратить ее атрофию. Кроме того, при альтернирующем применении глюкокортикоидов опасность возникновения инфекционных осложнений уменьшается, а задержка роста у детей не столь выражена, как при ежедневном приеме гормонов.

Только в редких случаях (например, при нефротическом синдроме у детей) альтернирующая терапия назначается с первых дней лечения. Обычно такой режим введения гормонов резервируется для больных, у которых удалось добиться стабилизации состояния с помощью ежедневного применения глюкокортикоидов. При альтернирующем лечении используются только кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). После приема одной дозы этих препаратов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось подавляется на 12—36 часов. При назначении через день глюкокортикоидов длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) сохраняется опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в связи с чем, использовать их для альтернирующего лечения нерационально. Область же применения природных гормонов (кортизон и гидрокортизон) в настоящее время ограничивается рамками заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и супрессивного лечения при адреногенитальном синдроме.

При обострении симптомов заболевания во второй («безгормональный») день рекомендуется увеличить дозу препарата в первые сутки, либо принять небольшую дополнительную дозу на второй день.

Высокие дозы (например, 0,6—1,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки), либо дозы, разделенные на несколько приемов в течение дня, показаны в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Нужно стремиться перевести больного в течение 1—2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы. Дальнейшее снижение до минимальной эффективной поддерживающей дозы (предпочтителен альтернирующий прием) определяется конкретными клиническими обстоятельствами. Слишком постепенное снижение сочетается с увеличением числа и выраженности побочных эффектов лечения глюкокортикоидами, а слишкомм быстрое — предрасполагает к обострению заболевания.

C целью уменьшения побочных эффектов следует рассмотреть возможность «сбережения стероидов». В ревматологии, например, это достигается посредством применения нестероидных противовоспалительных препаратов или средств базисной терапии (иммунодепрессанты, антималярийные препараты и т. п.). Альтернация является другим вариантом уменьшения осложнений стероидной терапии.

Терапия высокими дозами глюкокортикоидов может оказаться неудовлетворительной вследствие недостаточной эффективности и/или появления тяжелых осложнений. В подобных случаях следует рассмотреть возможность пульс-терапии, т. е. внутривенного введения очень больших доз гормонов в течение короткого времени. Хотя четкого определения пульс-терапии до сих пор не существует, под этим термином обычно понимают быстрое (в течение 30—60 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. В более общем виде пульс-терапию можно представить как внутривенное введение метилпреднизолона (именно этот препарат используется чаще других) в дозе до 1 г/кв. метр поверхности тела в течение 1—5 дней. В настоящее время пульс-терапия стероидными гормонами нередко применяется в начале лечения ряда быстропрогрессирующих иммунологически опосредованных заболеваний. Целесообразность этого метода для длительной поддерживающей терапии, по-видимому, ограничена.

В целом, при местном применении стероидов развивается меньше токсических эффектов, чем при системном использовании. Наибольшее число нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, если суточная доза делится на несколько приемов. Когда суточная доза принимается за один прием, число неблагоприятных эффектов меньше, а наименее токсичен режим альтернирующего приема.

При ежедневном приеме, синтетические аналоги глюкокортикоидов с длительным периодом полувыведения (например, дексаметазон) вызывают побочные эффекты чаще, чем препараты с коротким и промежуточным периодом полувыведения. Назначение высших доз стероидов сравнительно безопасно, если продолжительность их применения не превышает одной недели; при более длительном приеме таких доз можно предсказывать клинически значимые побочные и токсические эффекты.

Применение природных и нефторированных глюкокортикоидов при беременности в целом безопасно для плода. При длительном приеме фторированных препаратов возможно развитие нежелательных эффектов у плода, в том числе уродств. Если роженица принимала глюкокортикоиды в течение предшествующих 1,5—2-х лет, для профилактики острой надпочечниковой недостаточности дополнительно вводят гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.

При кормлении грудью низкие дозы гормонов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка. Более высокие дозы препаратов могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у малыша. Поэтому женщинам, принимающим умеренные и высокие дозы глюкокортикоидов, не рекомендуют кормить ребенка грудью.

Для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей применяют препараты длительного действия (чаще всего дексаметазон). Рекомендуется внутримышечное введение дексаметазона роженице при сроке беременности до 34 недель за 24—48 часов до ожидаемых родов. Повторное введение препарата возможно, если преждевременные роды не произошли в течение ближайших 7 дней.

Осложнения терапии глюкокортикоидами

В настоящее время полностью избежать побочных эффектов при проведении терапии гормонами нельзя

Осложнения терапии глюкокортикоидами
1. Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:
бессонница;
эмоциональная лабильность;
повышенный аппетит и/или прибавка в весе.
2. Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:
артериальная гипертензия;
гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке;
угри (acne vulgaris).
3. Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени (по мере возможности риск этих осложнений уменьшают посредством рационального подхода к дозировке глюкокортикоидов и применения стероид-сберегающих средств):
«кушингоидный» внешний вид;
подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
наклонность к инфекционным заболеваниям;
остеонекроз;
миопатия;
плохое заживление ран.
4. Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):
остеопороз;
атрофия кожи;
катаракта;
атеросклероз;
задержка роста;
жировое перерождение печени.
5. Редкие и непредсказуемые:
психоз;
доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);
глаукома;
эпидуральный липоматоз;
панкреатит.

 

Гормональные контрацептивы

Физиологическая регуляция овуляции и механизм действия пероральных контрацептивов

Основную регулирующую роль в деятельности репродуктивной системы у женщин имеет гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система. В зависимости от циклического выброса в кровь гонадотропинов (рилизинг-гормонов) клетками ядер гипоталамуса происходит волнообразная выработка гормонов гипофиза и, как следствие, циклическая секреция женских половых гормонов: эстрогенов и прогестерона яичниками и желтым телом, что определяет характер физиологических изменений в женских половых органах в течение одного менструального цикла. В свою очередь, по принципу обратной связи, в результате волнообразных процессов роста и созревания фолликулов и желтых тел в яичниках женщины, регулируется функциональное состояние центров гипоталамуса, поддерживается их циклическая деятельность.

Репродуктивный период в жизни женщины характеризуется ритмичным созреванием яйцеклеток и активной гормональной функцией системы гипоталамус-гипофиз-яичники, что обеспечивает полноценный (двухфазный) менструальный цикл. Менструальным циклом называют промежуток между двумя менструациями: от первого дня предыдущего до первого дня последующего кровотечения. В этот промежуток времени происходит последовательная смена фаз роста и созревания фолликула, завершающаяся овуляцией, а также образование и развитие желтого тела. Длительность менструального цикла, как правило, составляет 21-36 дней. Наиболее часто наблюдается 28-дневный цикл (у 60-75% женщин).

Менструальный цикл протекает следующим образом:

  1. Гонадотропин-рилизинг-гормон стимулирует тоническую (постоянную) секрецию гонадотропинов, что обусловливает рост и развитие фолликулов, секретом которых являются эстрогены.
  2. Циклическая (пульсирующая) секреция гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает образование максимального количества гонадотропинов и эстрогенов, что вызывает овуляцию — разрыв зрелого фолликула и выход яйцеклетки в брюшную полость, а затем в маточную трубу.
  3. Большое количество эстрогенов, которые циркулируют в это время в крови, угнетает дальнейшую секрецию фолликулостимулирующего гормона гипофиза и активизируют секрецию лютеинизирующего гормона.
  4. Лютеинизирующий гормон совместно с пролактином стимулируют образование после овуляции на месте разорвавшегося фолликула желтого тела. Секретом желтого тела является прогестерон.
  5. Увеличение количества прогестерона, в свою очередь, тормозит дальнейшую секреции лютеинизирующего гормона.

Под влиянием эстрогенов, которые накапливаются в организме женщины, шейка матки размягчается, увлажняется и раскрывается, железы шейки матки выделяют жидкий тягучий слизистый секрет, который способствует продвижению сперматозоидов.

После овуляции фолликул, из которого освободилась яйцеклетка, превращается в желтое тело, которое выделяет эстрогены и прогестерон. Под влиянием прогестерона слизь в шейке матки из влажной смазки превращается в густую и липкую среду. Если яйцеклетка не оплодотворена, она распадается, а уровни эстрогена и прогестерона остаются высокими в течение 10-15 дней, после чего начинают снижаться. Снижение содержания гормонов в крови вызывает отторжение функционального слоя эндометрия и, следовательно, менструацию.

Гормональные пероральные контрацептивные препараты по принципу обратной связи, подобно естественным половым гормонам, тормозят секрецию гонадотропинов гипофизом, а следовательно, развитие яйцеклеток в фолликулах и овуляцию. Препараты также вызывают изменения эндометрия (истончение), препятствующие имплантации яйцеклетки, воздействуют на физико-химические свойства слизи в шейке матки, делая ее более вязкой и непроходимой для спермы, замедляют скорость прохождения яйцеклетки по фаллопиевым трубам (изменяют перистальтику маточных труб).

Классификация пероральных гормональных контрацептивов

1) Комбинированные оральные контрацептивы

а) однофазные

Марвелон  Силест  Ригевидон

 

б) двухфазные

Антеовин

 

в) трехфазные

Трисистон  Триквилар  Три-регол

2) Гестагенные препараты

а) мини-пили

Микронор  Микролют

 

б) посткоитальные

Постинор

 

в) парентеральные

Депо-провера   Норплант

Комбинированные пероральные контрацептивы

Комбинированные пероральные контрацептивы в каждой таблетке содержат комбинацию эстрогенов и прогестинов. В монофазных препаратах все таблетки имеют постоянный состав, поэтому при их назначении содержание эстрогенного и гестагенного компонентов в крови одинаково на протяжении всего цикла. При использовании двухфазных препаратов содержание гестагенного компонента в крови во второй фазе менструального цикла повышается, а в случае применения трехфазных – увеличение дозы гестагенного компонента происходит ступенчато, в 3 этапа, тогда как доза эстрогенов в первой и третьей фазе цикла остается неизменной. Переменные дозы эстрогенов и гестагенов имитируют уровень гормонов при физиологическом менструальном цикле. Этим достигается снижение на 20-40% дозы гормонов без утраты эффективности.

Недостатки

  • Требуется постоянное желание предохраняться от беременности и ежедневный прием.
  • После прекращения приема возможна некоторая задержка восстановления фертильности.
  • Нарушение режима приема препаратов существенно повышает риск развития беременности.
  • При одновременном приеме некоторых лекарственных средств (например, противосудорожных, противотуберкулезных препаратов) возможно снижение эффективности контрацепции.
  • Необходимо наличие возможности постоянного пополнения запаса препарата.
  • Возможны некоторая тошнота, головокружение, незначительная болезненность молочных желез, головные боли, незначительные мажущие выделения.
  • Возможны кратковременные изменения психоэмоционального фона (настроения, либидо).
  • Возможно незначительное изменение массы тела.
  • В редких случаях возможны серьезные осложнения инсульт, тромбы в легких и т. п.
  • Данный метод контрацепции не защищает и не снижает риск развития заболеваний, передающихся половым путем.
  • Беременные женщины (при установленной или предполагаемой беременности).
  • Женщины, кормящие грудью.
  • Женщины, имеющие необъяснимые вагинальные кровотечения (до установления их причины).
  • Женщины с активными заболеваниями печени (вирусным гепатитом).
  • Курящие женщины старше 35 лет.
  • Женщины, имеющие в анамнезе повышенное АД (>180/110 мм рт. ст.) и/или инсульт, инфаркт.
  • Женщины, имеющие нарушения свертывающей системы крови в анамнезе.
  • Женщины, имеющие осложненное течение сахарного диабета в анамнезе.
  • Женщины, имеющие рак молочной железы (в прошлом или в настоящее время).
  • Женщины, страдающие мигренями и имеющие очаговые неврологические симптомы.
  • Женщины, принимающие противосудорожные и/или противотуберкулезные препараты.

Категории женщин, которым не рекомендуется использовать комбинированные пероральные контрацептивы

Критерии выбора комбинированных пероральных контрацептивов

Основным принципом выбора препарата при назначении гормональной контрацепции является использование наименьшей дозы стероидов, которая была бы достаточна для обеспечения надежного предохранения от нежеланной беременности. Особенно важно соблюдение этого принципа при первом применении гормональной контрацепции в раннем репродуктивном возрасте. Согласно современным воззрениям рекомендуется отдавать предпочтение препаратам, в которых доза эстрогенов не превышает 30-35 мкг, а доза прогестинов не должна быть выше, чем эквивалентная 150 мкг левоноргестрела или 1 мг норэтистерона. При выборе препарата следует учитывать конституциональный тип женщины, данные анамнеза, гинекологического и эндокринологического обследования.

Препараты, содержащие высокую дозу эстрогенов (более 50 мкг), и сейчас выпускаются и имеются в ассортименте аптек. Однако эти препараты в настоящее время используются преимущественно с лечебной целью.

  • При обильных и длительных менструациях вероятнее лучшая переносимость препаратов с усиленным гестагеновым компонентом, при коротких и скудных — с усиленным эстрогеновым компонентом.
  • Женщинам с повышенной чувствительностью к эстрогенам (тошнота, рвота головная боль, напряженность грудных желез, усиленное влагалищное слизеобразование, гиперменорея, холестаз, варикозное расширение вен) целесообразно назначать комбинированные пероральные контрацептивы с выраженным гестагенным компонентом (овидон, континуин, овретт, цилест, триновум, микрогинон).
  • Женщинам с повышенной чувствительностью к гестагенам (утомляемость, депрессия, снижение либидо, гипоменорея, аменорея, себорея, угри, гирсутизм) препаратами выбора являются комбинированные пероральные контрацептивы с выраженным эстрогенным компонентом (антеовин, нон-овлон, марвелон и др.).
  • У женщин в возрасте до 18 лет и после 40 лет следует отдавать предпочтение препаратам с минимальным содержанием эстрогенов и гестагенов.
  • Подросткам не следует пользоваться пролонгированными препаратами, так как они содержат высокие дозы стероидных гормонов (эстрогенов и гестагенов) и плохо переносятся.

Однокомпонентные прогестиновые препараты

Одним из методов гормональной контрацепции является непрерывный прием небольших доз гестагенов.

Механизм действия

  • Сгущают цервикальную слизь, препятствуя проникновению сперматозоидов.
  • Изменяют эндометрий, уменьшая вероятность имплантации яйцеклетки.
  • Уменьшают движение сперматозоидов в фаллопиевых трубах.
  • Подавляют овуляцию.
  • Почти у всех женщин вызывают изменения характера менструальных кровотечений (нерегулярные кровотечения, мажущие выделения).
  • Возможна незначительная прибавка или потеря массы тела.
  • Требуется постоянное желание предохраняться от беременности и ежедневный прием.
  • Препараты обязательно должны приниматься ежедневно и в точно фиксированное время.
  • Забывчивость существенно увеличивает риск беременности.
  • Необходимо наличие возможности постоянного пополнения запаса препарата.
  • При одновременном приеме некоторых лекарственных средств (например, противосудорожных, противотуберкулезных препаратов) возможно снижение эффективности контрацепции.

Недостатки

В связи с тем, что контрацептивная надежность препаратов этой группы ниже, чем комбинированных препаратов, абсолютным показанием для чистых гестагенных препаратов является контрацепция в период лактации.

Категории женщин, которым не рекомендуется использовать однокомпонентные прогестиновые пероральные контрацептивы

  • Беременные женщины (при установленной или предполагаемой беременности).
  • Женщины, имеющие необъяснимые вагинальные кровотечения (до установления их причины).
  • Женщины, которые не переносят изменений в характере менструальных кровотечений.
  • Женщины, принимающие противосудорожные и/или противотуберкулезные препараты.
  • Женщины, имеющие рак молочной железы (в прошлом или в настоящее время).
  • Женщины, которые могут забыть о ежедневном приеме таблеток в одно и то же время.

Посткоитальные контрацептивы

Постинор – моногормональный оральный контрацептив. В одной таблетке содержится 0,75 мг левоноргестрела.

Фармакологическое действие: постинор обладает выраженной прогестагенной и антиэстрогенной активностью, что способствует торможению зачатия в ранней стадии и предупреждению беременности.

Левоноргестрел при приеме внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Имеет высокую (более 90%) связь с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2 ч. Подвергается метаболизму в печени. Хорошо распределяется по органам и тканям. Около 10% от принятой дозы проникает в грудное молоко. Период полувыведения составляет 2-7 ч. 60% препарата выводится с мочой, 40% – через кишечник.

Показания: постинор применяется с целью экстренной контрацепции после полового акта, если мужской презерватив разорвался или в случае незащищенного полового контакта.

Противопоказания: заболевания печени и желчного пузыря, желтуха в анамнезе, возраст полового созревания, беременность и кормление грудью.

Дозировка: 1 таблетка постинора принимается в течение 72 ч (лучше сразу) после незащищенного полового акта, еще 1 таблетку следует принять через 12 ч после первой.

Побочные явления: возможно появление тошноты, рвоты, абдоминальных болей, межменструальных кровяных выделений, укорочение менструального цикла. При передозировке возможно усиление описанных побочных эффектов. Антидота нет, рекомендуется промывание желудка и симпатическое лечение.

Постинор рекомендуется использовать женщинам с регулярным менструальным циклом. Не допускается использование препарата как средство постоянной и непрерывной контрацепции. При регулярной половой жизни рекомендуется применять постоянные методы контрацепции. В случае маточного кровотечения рекомендуется гинекологическое обследование.

Мужская контрацепция

Контрацептивы этой группы были разработаны после обследования больных с азооспермией, у которых был диагностирован гипогонадизм со сниженной продукцией ФСГ и ЛГ. Стероидные гормоны подавляют продукцию гонадотропинов и опосредованно тестикулярную функцию, в том числе и сперматогенез. С целью контрацепции данные препараты применяются как в чистом виде, так и в комбинациях.

Среди эфиров тестостерона пролонгированного действия наиболее полно изучен тестостерона энантат. Введение 200 мг данного средства еженедельно приводит к снижению уровней ФСГ и ЛГ на 50% по сравнению с базовым уровнем секреции, в то время как уровень свободного тестостерона в плазме крови повышается незначительно. Концентрация сперматозоидов при использовании тестостерона энантата колеблется от 5 млн/мл до азооспермии. После окончания приема контрацептива уровень гонадотропных гормонов и концентрация сперматозоидов возвращаются к исходному количеству.

Из побочных эффектов отмечаются повышенная сальность кожи, акне, прибавка веса, увеличение мышечной массы, изредка — гинекомастия и незначительное снижение числа эритроцитов. Выраженных изменений функции печени, уровней глюкозы и липидов в крови не отмечено.

Комбинация тестостерона энантата и даназола позволяет сократить прием контрацептивов до одного раза в месяц. Даназол — это синтетический аналог 17-α-алкилированного этинилтестостерона. Максимальная доза его составляет 800 мг. Эффект сравним с действием тестостерона. Эффективность приближается к 85%.

Гестагенные стероиды включают норэтандролон, норэтиндрон, R2323, мегэстерол-ацетат, депо-медроксипрогестерон и др. Прогестины вызывают угнетение сперматогенеза, однако для выраженного эффекта необходимы большие дозы. Прием этих препаратов, к сожалению, вызывает значительные побочные действия, особенно снижение либидо. Невысокая эффективность, выраженные побочные действия, большая длительность восстановления сперматогенеза после окончания приема не способствуют широкому употреблению гестагенных контрацептивов.

19-нортестостерон — анаболический стероид со слабовыраженным гестагенным действием. В медицинской практике применяется на протяжении последних 20 лет. Вызывает обратимое снижение концентрации сперматозоидов вплоть до азооспермии. За время применения побочных эффектов отмечено не было. Препарат практически не оказывает влияния на либидо и эрекцию, эти свойства делают его применение весьма перспективным, особенно в комбинации с другими средствами.

Комбинация андрогенов и гестагенов позволяет значительно уменьшить их дозы, что снижает выраженность побочных эффектов.

Наиболее часто применяются депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) в сочетании с тестостерона энантатом и ципронатом, а также норэтиндрон с 19-нортестостерона гексифенилпропионатом (анадуром). Комбинацию принимают один раз в месяц в следующих дозах: ДМПА — 150 мг, андрогены — 250–500 мг.

Средства, влияющие непосредственно на активность сперматозоидов. Госсипол — наиболее известный препарат из этой группы — является естественным продуктом, выделенным из семян, стеблей и корней хлопка. Он ингибирует ряд ферментов, содержащихся в сперматозоидах и клетках сперматогенного эпителия, а именно лактатдегидрогеназу и глютатион-альфа-трансферазу. Это приводит к снижению подвижности зрелых сперматозоидов и угнетению сперматогенеза на стадии сперматид. При его применении угнетается сперматогенез на ранних стадиях и снижается подвижность зрелых сперматозоидов. Госсипол назначают ежедневно в течение 2–3-х месяцев, а затем переходят на поддерживающую дозу 1 раз в неделю. Эффективность препарата достигает 90%. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются повышенная утомляемость (12%), желудочно-кишечные расстройства (7%), снижение либидо (5%), головокружение и сухость во рту. Наиболее грозным осложнением является снижение уровня калия в крови, что грозит проблемами с сердечной деятельностью, однако это наблюдается крайне редко. При длительном применении госсипола сперматогенез прекращается совсем.

Анаболические стероиды

Нандролон (ретаболил, феноболин)  Метандростенолон  Силаболин

Синтетические аналоги андрогенов с минимальной андрогенной и максимальной анаболической активностью. Они стимулируют синтез белка в организме, оказывают положительное влияние на азотистый обмен, вызывают задержку в организме азота, мочевины, калия, фосфора, способствуют фиксации кальция в костях. Клиническое действие проявляется повышением аппетита, увеличением мышечной массы, усилением регенерационных способностей, улучшением общего состояния.

Показания к применению: кахексия различного генеза; астения, остеопороз; хронические заболевания печени и почек; период реконвалесценции после тяжелых травм, операций, ожогов; тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся потерей белка; коррекция катаболических эффектов глюкокортикоидов; прогрессирующая мышечная дистрофия.

Противопоказания: рак простаты, острые заболевания печени, декомпенсированный сахарный диабет, острый и хронический простатит, беременность, лактация, пубертатный возраст.

Побочные эффекты: диспепсия, нарушение функции печени, отеки, прждевременное окостенение зон роста, у женщин – огрубение голоса, оволосение по мужскому типу, нарушение менструального цикла.

 

Название препарата,

его синонимы,

условия храненияФорма выпуска,

количество в упаковкеСпособ назначения

(средние терапевтические дозы)Гидрокортизона ацетат

Hydrocortisoni acetas (Б)Амп.2,5% суспензии

По 2 мл N. 10

Глазная мазь 0,5% по 2,5 и 3,0

Мазь 1% 5,0В полость сустава 0,2-1 мл 1 раз  в неделю

За веко 1-3 раза в сутки

 

На пораженную поверхность 1-3 раза в суткиПреднизолон

Prednisolonum (Б)Табл. по 0,001 и 0,005 N. 100

Мазь 0,5% по 10,0 и 20,0По схеме, после еды

 

На пораженную поверхность 1-3 раза в суткиПреднизолона гидрохлорид

Prednisoloni hydrochloridum (Б) Амп 3% р-ра по 1 мл

N. 3 и 10В вену по 1-3 мл медленно или струйно, с 250 мл 0,9%р-ра натрия хлорида – в вену капельноДексаметазон (дексазон) Dexamethasonum (Б)Табл. по 0,0005

N. 100По схеме во время или после едыТриамцинолон (полькортолон, кеналог)

Triamcinolonum (Б)Табл. по 0,004

N. 20 и 50

По схемеБекломет (беклометазон)

Beclomet (Б)Аэрозольный

ингалятор 10 млИнгаляционно 1-2 дозы 3-4 раза в деньФлуоцинолона ацетонид (синафлан)

Fluocinoloni acetonidum (Б)Мазь 0,025% по 10,0 и 15,0Наносить тонким слоем 2-3 раза в суткиДезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)

Desoxycorticosteroni acetas (Б)Амп 0,5%  масл. р-ра по 1 мл

N. 10

Табл. по 0,005

N. 50В мышцу по 1 мл через день

 

 

Сублингвально по ½-1 табл. 1 раз в день или через деньЭстрадиола дипропионат

Oestradioli dipropionas (Б)Амп 0,1%  масл. р-ра по 1 мл N. 10

В мышцу по 1 мл 1 раз в 3-5 суток

Этинилэстрадиол (микрофоллин)

Aethinyloestradiolum (Б)Табл. по 0,00001 и 0,00005

N. 10

По 1 табл. 1-2 раза в деньСинестрол

Synestrolum (Б)Табл. по 0,001

N. 10

Амп 0,1%  масл. р-ра по 1 мл N. 10

Амп 2%  масл. р-ра по 1 мл N. 10

По 1 табл. 1 раз в день

 

В мышцу (под кожу) по 1 мл 1 раз в день

Только при онкопатологии по 1-5 мл в мышцу в сутки

Прогестерон

Progesteronum (Б)Амп 1% и 2,5%  масл. р-ра по 1 мл N. 10

В мышцу (под кожу) по 1 мл 1 раз в день (или через день)Норэтистерон (норколут)

Norethisteron (Б)Табл. по 0,01 N. 30

По 0,005 N. 20По 1-2 табл. 1 раз в деньАллилэстренол (туринал)

Allylestrenol (Б)Табл. по 0,005 N. 20По 1 табл. 2-3 раза в деньМетилтестостерон

Methyltestosteronum (Б)Табл. по 0,005 и 0,01 N. 50Под язык (до рассасывания) 1-4 табл. в суткиТестостерона пропионат

Testosteroni propionas (Б)Амп 1% и 5%  масл. р-ра по 1 мл N. 10

В мышцу (под кожу) по 1 мл через деньРетаболил

Retabolilum (Б)Амп 5%  масл. р-ра по 1 мл N. 1 и N. 10

В мышцу по 1 мл 1 раз в 2-3 недели