Соматотропин или гормон роста (ГР).

А. Синтез и структура.

Гормон роста был открыт в экстрактах передней доли гипофиза еще в 1921г., однако в химически чистом виде получен только в 1956-1957г. Гормон роста синтезиру­ется в соматотрофах, которые составляют подкласс ацидофильных клеток гипофиза и являются наибо­лее многочисленной группой в этой железе. Концен­трация ГР в гипофизе—5—15 мг/г — значительно, примерно в 1000 раз  превышает содержание других гипофизарных гормо­нов (их количество исчисляется в мкг/г). Гормон ро­ста у всех видов млекопитающих представляет со­бой одиночный пептид с молекулярной массой око­ло 22000. Аминокислотная последовательность молекулы гормона роста чело­века представлена 191 аминокислота и содержит две дисульфидные связи, N и С-концевые аминокислоты представлены фенилаланином. Несмотря на высокую сте­пень гомологии последовательностей гормонов ро­ста различных млекопитающих, в клетках человека активен только собственный гормон роста человека или ГР высших приматов.

Б. Регуляция секреции и синтеза.

На секрецию ГР влияет ряд стимулов (сон, стресс), и она, подобно се­креции многих гипофизарных гормонов, носит эпи­зодический и пульсирующий характер. В течение не­скольких минут уровень ГР в плазме может изме­ниться в 10 раз. Один из самых больших пиков отме­чается вскоре после засыпания, что подтверждает поговорку: «Кто не спит, тот не растет». К другим стимулам относятся стресс (боль, холод, тревога, хи­рургическое вмешательство), физические упражне­ния, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин. Реакции на стресс могут быть опосредованы катехоламинами, дей­ствующими через гипоталамус. Возможна связь этих и многих других эффекторов с основным физиологи­ческим действием ГР, состоящим в сберегании глю­козы. При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз (поступление жирных кислот) и проникновение в клетки аминоки­слот (потенциальных субстратов глюконеогенеза), сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга. Ключевую роль может играть внутриклеточная концентрация глюкозы (или ее метаболита) в регулирующей секрецию ГР области вентромедиального ядра гипоталамуса. На высвобождение ГР оказывает влияние множество агентов, в том числе эстрогены, дофамин, адренергические соединения, серотонин, опиатные полипептиды, гормоны кишечника и глюкагон. Точкой приложения действия всех этих факторов является вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осуществляется регуляция секреции гормона роста по обратной связи. Короткая петля системы включает положительный (стимулирующий) регулятор секреции—соматолиберин—и отрицательный (тормозящий) регулятор — соматостатин. Периферическая петля включает инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, известный также как соматомедин С и сульфирующий фактор). Ростостимулирующее действие ГР опосредуется первую очередь ИФР-1, который образуется в печени. ИФР-1 регулирует секрецию ГР, подавляя высвобождение соматолиберина из клеток гипоталамусами стимулируя высвобождение соматостатина. Ингибирование по короткой петле обратной связи обеспечивается самим ГР, тормозящим высвобождение соматолиберина. Этот гормон образуется в срединном возвышении и, как недавно было показано, стимулирует не только секрецию, но и транскрипцию гена ГР. Некоторые эффекты соматолиберина дублируются дофамином, который также повышает продукцию ГР.

Торможение секреции гормона роста осуществляется соматостатином, который, кроме того, подавляет секрецию глюкагона, инсулина, тиреотропина, фоллитропина, адренокортикотропина и многих других гормонов, но не влияет на высвобождение пролактина. Тетрадекапептид-соматостатин содержит дисульфидный мостик, но активен и в линейной, ив циклической форме. Соматостатин синтезируется как часть прогормона (мол. масса 11 500), обладающая такой же биологической активностью, что и 28-членный предшественник. Секрецию соматостатина повышают Са2+, №+, гормоны щитовидной железы, сАМР и вазоактивный интестинальный пептид. Снижение секреции вызывают атропин, ацетилхолин и ГАМК (у-аминомаслянаякислота). Эффект ГАМК снимается пикротоксиноми соединениями группы бензодиазепина. Механизм влияния этих агентов на высвобождение соматостатина и ГР гипоталамусом еще не выяснен. Поскольку соматостатин продуцируется целым рядом тканей, может существовать множество различных типов- регуляции его синтеза и высвобождения.

По-видимому, соматостатин тормозит секрецию ГР, ингибируя мобилизацию кальция. Не ясно, осуществляется ли это благодаря изменению притока Са2+ в клетку или в силу стабилизации его внутриклеточных резервов. Гормон также ингибирует от­ток К+, который может в свою очередь снижать при­ток Са2+.

В. Физиологические и биохимические эффекты.

ГР необходим для постнатального роста и для норма­лизации углеводного, липидного, азотного и мине­рального обмена. Как упоминалось выше, ростовые эффекты ГР опосредуются главным образом ИФР-1, ген которого относится к семейству инсулиноподобных генов. Первоначально он был известен как «сульфирующий фактор» благодаря своей способно­сти стимулировать включение сульфата в хрящ, позднее его стали называть соматомедин С. По структуре он сходен с проинсулином (см. гл. 51 и рис. 51.8). В плазме человека обнаруживается еще один родственный пептид — инсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР-2). Его активность практически идентична той, которую по отношению к крысам на­зывают «активностью, стимулирующей мультипли­кацию» (фактор АСМ). И ИФР-1, и ИФР-2 связы­ваются с мембранными рецепторами, однако они могут быть разделены с помощью специфического радиоиммуноанализа. ИФР-1 состоит из 70 амино­кислот, ИФР-2—из 67. Несмотря на то что содержание ИФР-1 в плазме вдвое меньше содержания ИФР-2, именно ИФР-1 обнаруживает корреляцию с эффек­тами ГР. Лица с дефицитом ИФР-1, вырабатываю­щие ИФР-2 в достаточном количестве лишены способности к нормальному росту.

1. Синтез белка. ГР стимулирует транспорт амино­кислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает синтез  белка,  причем  независимо  от  влияния  на транспорт аминокислот. У животных, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и сни­жение содержания аминокислот и мочевины в плаз­ме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдель­ных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина.

2. Углеводный обмен. В плане влияния на угле­водный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после вве­дения ГР,— результат сочетания сниженной перифе­рической утилизации глюкозы и ее повышенной про­дукции печенью в процессе глюконеогенеза.  Дей­ствуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена, вероятно, вследствие активации глюко­неогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нару­шение некоторых стадий гликолиза, а также тормо­жение транспорта глюкозы. Обусловлен ли данный эффект прямым действием ГР на транспорт или он является результатом подавления гликолиза, пока не установлено. Ингибирование гликолиза в мыш­цах может быть также связано с мобилизацией жир­ных кислот из триацилглицероловых резервов. При длительном   введении   ГР   существует   опасность возникновения сахарного диабета.

3. Липидный обмен. При инкубации жировой тка­ни с ГР усиливается высвобождение неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола. Введение ГР  вызывает быстрое (30—60 мин) повышение содержания свободных жирных ки­слот в крови и их окисления в печени. В условиях не достаточности инсулина (например, при диабете) может возрастать кетогенез. Эти эффекты так же, как и действие ГР на углеводный обмен, скорее всего не опосредуются ИФР-1.

4. Минеральный обмен. ГР или, что более вероят­но, ИФР-1 способствует положительному балансу кальция, магния и фосфата и вызывает задержку Ма+, К+   и   С1-.  Первый   эффект,   возможно,   связан с действием ГР на кости: он стимулирует рост длин­ных костей в области эпифизарных пластинок у де­тей и аппозиционный или акральный рост у взро­слых. У детей ГР усиливает и образование хряща.

5. Пролактиноподобные эффекты. ГР связывается с лактогенными рецепторами и поэтому обладает многими свойствами пролактина, в частности спо­собностью к стимуляции молочных желез, лактогенеза и роста зоба у голубей.

Г.Патофизиология.

Недостаточность ГР, обу­словленная пангипопитуитаризмом или только от­сутствием самого ГР, особенно опасна у детей, по­скольку нарушает их способность к нормальному росту. Другие метаболические последствия этой не­достаточности менее опасны. Значение различных аспектов действия ГР наглядно иллюстрирует суще­ствование разных видов карликовости (табл.). Карлики с дефицитом ГР нормально реагируют на экзогенный ГР. Описаны два типа резистентности органов-мишеней к гормону. .При карликовости Ларона присутствуют избыточные количества ГР-М, но отсутствуют рецепторы ГР в печени. У пигмеев, по-видимому, имеет место пострецепторный дефицит в действии ГР, вследствие чего сохраняются только опосредованные ИФР-1 эффекты гормона.

Если избыток ГР (обусловленный обычно ацидо­фильной опухолью гипофиза) возникает до зараста­ния эпифизарных щелей (когда еще возможен уско­ренный рост длинных костей), у больного развивае­тся гигантизм. Если же избыточная секреция ГР на­чинается после зарастания эпифизарных щелей и прекращения роста длинных костей, наблюдается акромегалия. Акральный рост костей приводит к ха­рактерным изменениям лица (выступающая че­люсть, огромный нос) и увеличению размеров ки­стей, стоп и черепа. Другие симптомы включают разрастание внутренних органов, истончение кожи и различные метаболические расстройства, в том числе сахарный диабет.

Понимание механизмов регуляции секреции ГР помогает анализировать результаты клинических те­стов, применяемых для диагностики перечисленных нарушений. Больные с дефицитом ГР утрачивают способность к повышению его уровня в ответ на ин­дуцированную гипогликемию, введение аргинина или лево-ДОФА. У больных с обусловленным опу­холью избытком ГР (гигантизм или акромегалия) не происходит уменьшения количества гормона при введении глюкозы.

ТАБЛИЦА: Соотношение гормонов при карликовости.

 

                            Содержание в плазме
       ГР     ИФР-1     ИФР-2  Ответная стимуляция ГР
Карлики с дефицитом ГР низкое низкое От низкого до нормального есть
Пигмеи нормальное низкое нормальное нет
Карлики Ларона высокое низкое низкое нет