ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (ПВС)

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (ПВС)

 ПВС объединяет различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. Различают три фазы последнего: альтерация (повреждения), экссудация и пролиферация.

Первая фаза выявляется только в эксперименте, т.к. клинически она ничем не проявляется.

ПВС делят на 2 большие группы:

  • быстродействующие (БД), эффект которых наступает в течение одной недели;
  • медленнодействующие (МД) начальный эффект появляется через 3 месяца и полный через 6 месяцев (цитостатики действуют быстрее – 4-6 недель).

Первая группа ПВС в большей степени подавляет экссудативную фазу воспаления, а вторая – пролиферативную.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПВС                                                                                           

А. Быстродействующие

НПВС

1.Первое поколение:

  • производные салициловой кислоты (аспирин)
  • производные пирозолона (метамизол)
  • -«- пирозолидина (фенилбутазон)
  • -«- анилина (парацетамол)
  1. Второе поколение:
  • производные индолуксусной к-ты (индометацин, сулиндак)
  • -«-   фенилуксусной к-ты (диклофенак)
  • -«-   фенилпропионовой к-ты (ибупрофен, паароксен)
  • -«-   оксикама (пироксикам)
  1. Третье поколение:
  • селективные блокаторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимезулид, набуметон)
  • высокоселективные препараты (целекоксиб)
ГКС

Б. Медленнодействующие ПВС

Иммуномодуляторы:

  • препараты золота
  • Д-пеницилламин
  • производные 4-аминохинолина
  • сульфасалазин

Иммунодепрессанты

1.Неселективные:

  • алкилирующие (циклофосфамид)
  1. антагонисты фолиевовой к-ты (метотрексат)
  2. противопуриновый препарат (азатиоприн), антипиримидиновый п-т (лефлюномид)
  • антиметаболиты
    противопуриновый препарат (азатиоприн), антипиримидиновый п-т (лефлюномид)

2.Селективные:          циклоспорин  А

БД препараты подразделяются на нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикостероиды (ГКС). МД препараты включают иммуномодулирующие средства, а также группу иммунодепрессантов.

На схеме 1 представлен механизм развития воспаления  с более детальной иллюстрацией путей обмена арахидоновой кислоты ( схема 2)и образованием провоспалительных простагландинов (Pg).

СХЕМА РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

 

Механизм противовоспалительного действия (ПВД) НПВС раскрыл Джон Вейн и за это он получил Нобелевскую премию. Данное открытие включает три положения:

  • ПВД обусловлено подавлением синтеза Pg
  • ПЭ связаны также с блокадой синтеза их
  • чем выше желательный эффект, тем чаще проявляется его токсичность.

Последнее положение хорошо иллюстрируется дозировкой ибупрофена. Так, в дозе 200 мг 3 раза в сутки препарат хорошо переносится, но по ПВД он занимает место в конце десятки. Если суточную дозу ибупрофена (600-1200 мг) превратить в разовую, то ПВД резко возрастает и одновременно возрастают ПЭ (гастротоксичность). Ибупрофен является рацимической смесью, причем R-изомер обеспечивает аналгетический эффект.

Схема 2

ЦОГ зависимые эффекты НПВС:

  • жаропонижающий
  • анальгезирующий
  • противовоспалительный
  • антиагрегантный
  • восстановление месячных при первичной диссменорее
  • способствует переношенной беременности и затяжным родам
  • гастротоксичность
  • аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения
  • у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин)вследствие подавления депрессорной функции почек (максимальный эффект у индометацина).

Выявлено, что существует по крайне мере 2 изомера ЦОГ: ЦОГ-1 контуитативный, который катализирует образование защитной слизи в желудке, обеспечивает внутрипочечный кровоток и функцию тромбоцитов, блокада его приводит к появлению ПЭ; ЦОГ-2 обеспечивает образование медиаторов воспаления и носит название индуктивный или экспрессивный фермент. Образование его стимулируется цитокинами, ФНО и др. Блокада ЦОГ-2 дает необходимый противовоспалительный эффект.

По механизму взаимодействия НПВС с ЦОГ в последние годы начали выделять три группы:

  • первая (ибупрофен, сулиндак, пироксикам) – конкурентно ингибирует связывание арахидоновой к-ты с активным центром ЦОГ путем быстрого образования комплекса фермент-ингибитор;
  • вторая (индометацин) – дополнительно изменяет конформацию ЦОГ, что приводит к более медленному формированию вторичного стабильного комплекса фермент – ингибитор и после отмены препарата активность фермента постепенно восстанавливается;
  • третья (аспирин) – необратимо связывается с ЦОГ и вызывает ковалентную модификацию комплекса фермент-ингибитор.

В среднетерапевтических дозах в эксперименте показано, что  противовоспалительный эффект среди НПВС распределяется следующим образом: индометацин >диклофенак>пироксикам>напроксен>ибупрофен>аспирин, по аналгетическому действию: диклофенак>индометацин>метамизол (анальгин)>пироксикам>ибупрофен и по жаропонижающему: диклофенак>пироксикам>метамизол>индометацин, а ульцерогенный эффект : напроксен>пироксикам>диклофенак>ибупрофен.

Все НПВС можно распределить на пять групп:

  • первая – блокаторы ЦОГ-1 (малые дозы аспирина)
  • вторая – преимущественно блокирует ЦОГ-1 (индометацин, аспирин, пироксикам)
  • третья – одинаково блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен)
  • четвертая – преимущественно блокирует ЦОГ-2 (мелоксикам, нимезулид, набуметон)
  • пятая – блокаторы ЦОГ-2 (целекоксиб).

Исходя из приведенных данных по эффективности, а также по  переносимости среди препаратов второго поколения приоритет принадлежит диклофенаку. По последним данным литературы для подавления боли лучше использовать ибупрофен или парацетамол, так как они обладают аналгезирующим эффектом приблизительно таким же как и другие НПВС, но последние более токсичны.

Аспирин в настоящее время применяется в качестве антиагреганта и реже для подавления воспаления. Как антиагрегантный препарат применяется в дозах от 325 до 80 мг в сутки, так как в такой дозе оказывается более чувствительной тромбоксансинтетаза тромбоцитов чем простациклинсинтетаза эндотелия сосудов, что создает условия для преобладания в крови простациклина (уменьшает агрегацию тромбоцитов и увеличивает кровоток в мелких сосудах) над тромбоксаном, действующий противоположно.

Аспирин, особенно при применении как противовоспалительного препарата может вызвать особые ПЭ. Так, за счет токсических метаболитов аспирина через 3-7 дней может развиться синдром Рея: токсическая энцефалопатия с фировой дистрофией печени, а иногда и почек. Летальность достигает до 30%. Факторами риска синдрома Рея являются детский возраст (особенно дети до 3-х лет) и вирусная инфекция. Может наблюдаться развитие аспиринзависимой астмы, включающей приступы удушья, полипоз носа с ринитом и непереносимость аспирина. У таких больных наиболее безопасным НПВС является парацетамол, но еще лучше нимесулид, так как редко провоцируют бронхоспазм при гиперчувствительности к аспирину или к другим НПВС. Однако даже нимезулид в дозе 400 мг 2 раза в сутки способен усилить бронхоспазм в этой ситуации, то есть на сегодняшний день отсутствуют НПВС совершенно безопасные при аспиринзависимой астме.

Метамизол (анальгин) используется для аналгезии и для снижения температуры тела. Может вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и т.д. В мире в основном метамизил уже запрещен к применению или наложены на него жесткие ограничения, чего нельзя сказать об странах СНГ. Существующие рекомендации об использовании анальгина при остром инфаркте миокарда можно еще как-то объяснено профилактикой болевого шока, то применения его при проведении клизмы таким пациентам не поддается никакой логике. ПЭ на этот препарат развиваются в 2 раза чаще чем на другие НПВС.

У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболиту фенацетина – парацитамолу. В обычной дозировке (не более 4 г/сутки для взрослых) препарат не токсичен, однако превышение дозы в 2-2,5 раза (более 10-15 г/сутки) может наблюдаться повреждение почек и он становится гепатотоксичным. Последнее  объясняется тем, что один из метаболитов парацитамола обеззараживается путем конъюгации с SH- группами глютатиона, запасы которого истощаются при передозировке и тогда этот метаболит связывается с гепатоцитами с последующим их некрозом (антидотом является ацетилцистеин).

Противовоспалительный эффект НПВС проявляется к концу недели, а полное действие через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с более длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак),пролонгированные формы выпуска (диклофенак ретард).

Появились сообщения о более широких показаниях к назначению НПВС, например, ибупрофен применяют при кистозной гипоплазии легких, индометацин – при болезни Альцгеймера, сулиндак – при аденоматозном полипозе кишечника.

ПЭ НПВС дают в 17%, а селективные препараты в 10%. При применении последних не развивается анафилактический шок, язвенные кровотечения.

В некоторых случаях а печени индометацин дает метаболит сходный по химическому строению с серотонином, который вызывает головокружение, нарушение сна и даже галлюцинации. На  90% индометацин экскретируется из организма путем канальцевой секреции и при длительном применении возможно повреждение эпителия с развитием интерстициального нефрита (сулиндак этого не вызывает). Может наблюдаться ретино- и керопатия за счет отложения индометацина.

Производным индолуксусной к-ты и оксикама свойственна энтерогепатическая циркуляция.

Наиболее актуальным являются ПЭ со стороны ЖКТ.

Факторами риска гастротоксичности являются:

  • вид НПВС (чаще оксикамы, напроксен, диклофенак)
  • длительность приема
  • большая дозировка
  • параллельное применение ГКС
  • пожилой возраст пациента
  • предшествующие заболевания ЖКТ
  • сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, печени.

Окончательные способы профилактики гастротоксичности НПВС пока не разработаны.

Предлагается:

  • изменение тактики применения (прием после еды, прием минуя желудок)
  • использование менее гастротоксичных препаратов (ибупрофен)
  • прием в пролекарственной форме (сулиндак)
  • прием в кишечной оболочке или в углеводистых контейнерах (циклодекстран)
  • параллельное применение антисекреторных или цитопротекторных ЛС (блокаторы Н2 рецепторов, пирензепин, сукральфат, де-нол, омепразол).

Наибольшей популярностью пользуются блокаторы Н+, К+ -насоса (омепразол) и синтетический простагландин мизопростол. Выпускается комбинированный препарат, состоящий из диклофенака и мизопростола под названием артротек. Перспективным считается использование селективных блокаторов ЦОГ-2. Использование целекоксиба позволяет приблизительно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ. Особенно он показан пожилым больным.

У лиц, принимающихся НПВС на 40-50% уменьшается частота рака толстой кишки. Для аспирина это почти  доказано и в настоящее время проводятся проверочные многоцентровые исследования. Непонятно почему такая привилегия только толстому кишечнику. В раковых клетках увеличивается содержание ЦОГ-2, а это увеличивает в свою очередь устойчивость к апоптозу. Таким образом, предполагается, что НПВС обладают противовопухолевой активностью.

Предложен селенсодержащий противовоспалительный препарат – зилеутон (или зилейтон). Он дополнительно обладает иммуномодулирующим (активирует ЕКК) и радийпротекторным действием. ПВД обусловлено блокадой второго ключевого фермента обмена арахидоновой к-ты – липоксигеназы (ЛОГ). Зилеутон способен восстанавливать обоняние. Увеличение активности ЛОГ отмечено при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите и при указанной патологии начали применять зилеутон, однако более точные показания и результаты лечения пока отсутствуют.

ГКС. По противовоспалительному действию ГКС нет равных ЛС. Кроме этого, эти средства обладают иммунотропным, пермиссивным (увеличивает количество адренергических рецепторов и повышает физиологическую активность катехоламинов) и метаболическим действием, влияя на все виды обмена.

В плане темы лекции обсуждаются первые два эффекта ГКС. Противовоспалительное действие последних осуществляется через гены за счет:

  • торможения синтеза интерлейкинов и металлопротеаз
  • стимуляции синтеза макрокортина (липокортина), блокаирующего активность фосфорилазы клетки в результате чего не высвобождается из оболочки клетки арахидоновая кислота.

ГКС обладают достаточно выраженным антипролиферативным действием, тормозя деление фибробластов.

На иммунитет ГКС осуществляют сложное влияние:

  • через противовоспалительное действие
  • перераспределение иммуноцитов (лимфоцитов, моноцитов, макрофагов) из циркулирующей крови в иммунокомпентные органы
  • уменьшение содержания иммунноглобулинов (в том числе и хелперов) вначале за счет усиления их катаболизма, а при большей дозировке путем блокады синтеза этих белков
  • препятствует взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, блокируя тем самым высвобождение биологически активных веществ
  • инактивирует Fс фрагмент иммуноглобулинов
  • тормозит экспрессию ЦОГ-2

Различают 3 основных вида терапии с помощью ГКС:

  • заместительная, при этом предпочтение отдается природным гормонам в связи с большим влиянием на минеральный обмен
  • супрессивная при адреногенитальных гормональноактивных процессах
  • фармакодинамическая.

Последняя по длительности может быть кратковременной (около недели). Средней длительности (около месяца) и длительная ГКС терапия (многие месяцы или пожизненно).

Кратковременное ГКС терапия используется при неотложных ситуациях (шок, астматический статус и др.) или в супердозах для так называемой пульс-терапии (чаще при аутоиммунных кризах). Длительная ГКС терапия проводится минимально эффективными дозами с оперативной регуляцией этих доз, переход на альтернирующий метод применения. Для улучшения переносимости ГКС используют методы местного применения (мази, ингаляции). Внутрисуставное введение ГКС уже прошло пик популярности. Указывается, что ГКС при ревматоидном артрите тормозят разрастание паннуса и при длительном применении играют роль базисного средства.

Основные ПЭ ГКС:

  • повышение массы тела
  • повышение АД
  • тератогенное действие
  • задержка натрия и воды, потеря калия
  • остеопороз
  • диабетогенный эффект
  • петехии и экхимозы

Для более оптимального выбора препарата можно пользоваться таблицей предложенной фирмой «Фармация и Апджон Инк» ( табл. 1).

БАЗИСНЫЕ ПВС (медленнодействующие). НПВС и ГКС быстро купируют клинические признаки воспаления, однако СОЭ, РТГ -изменения костей, прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не поддаются влиянию короткодействующих ПВС. Для этого требуются так называемые базисные ЛС, влияющие более определенно на патогенез заболевания.

Общие особенности базисных средств:

  • способны индуцировать ремиссию
  • медленное проявление клинического эффекта
  • снижают СОЭ и острофазовые протеины
  • при ревматоидном артрите снижают уровень ревматоидного фактора
  • замедляют прогрессирование РТГ изменений кости и по некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща
  • абсолютное большинство из них вызывают ПЭ токсического характера, обычно в первые 3 месяца применения.

Препараты золота представлены кризанолом, санакризином, ауранофином. Механизм фармакологического действия сводится к тому, что макрофаги (моноциты) захватывают коллоидное золото и при этом блокируется высвобождение антигена (процессинг) и его представление Т и В-лимфоцитам (презентация). Если положительный эффект эти ЛС дают в 20%, то ПЭ в 30% случаев, которые проявляются кожными, гематологическими, почечными, желудочно-кишечными и др. клиническими признаками, а в поздний период (после 3 месяцев) – фиброзирующим альвеолитом. Показаны препараты золота при ревматоидном и псориатическом артрите, а также при дискоидной красной волчанке.

Д-пеницилламин получен путем гидролиза пенициллина. Относится к комплексонам: связывается с медью крови (при болезни Вильсона), тканей (при ревматических процессах), с иммуноглобулинами крови (при иммунокомплексной патологии).

Комплекс иммуноглобулин IgА с a1-антитрипсином является маркером деструкции кости. Д-пеницилламин, соединяясь с IgА, высвобождает a1-антитрипсин с последующей инактивацией протеолитических ферментов и уменьшением деструкции кости.

Показания к назначению Д-пеницилламина гораздо более широкие чем к золоту:

  • ревматоидный артрит серопозитивный, с ревматоидными узелками, с васкулитом, с амилоидозом
  • некоторые формы системных васкулитов
  • полиндромный ревматизм
  • хронический активный гепатит
  • идиапатический фиброзирующий альвеолит
  • болезнь Вильсона (гепато-лентикулярная дегенерация )

При ревматоидном артрите эффективность Д-пенициллина составляет 25-30%.

ПЭ:

  • потеря вкуса (связывание цинка)
  • изъязвление слизистой рта
  • стоматит
  • кожные изменения (обычно через 6 месяцев)
  • зуд
  • тромбоцитопения
  • протеинурия
  • редко макромастия, клитеромегалия, вирилизация

4-АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ ЛС обладают разнообразными фармакологическими эффектами:

  • противовоспалительным
  • противовирусным
  • антипаразитарным
  • антиоксидантным
  • антипролиферативным
  • фотопротективным
  • гиполипидемическим (снижает общий холестерин крови на 10%) и на 21% уменьшает риск инфаркта миокарда)
  • гипогликемическим
  • аналгетическим действием

Столь многообразный эффект свидетельствует, что эти ЛС действуют на ключевые биохимические процессы в клетке. В последние годы предполагают, что 4-аминохинолиновые ЛС, являясь слабыми основаниями, селективно накапливаясь в цитоплазме макрофагов (возможно и в др. клетках), увеличивают рН в клетке, что нарушает процессинг и презентацию переработанных антигенов СД4+Т лимфоцитам. Кроме этого, эти ЛС подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, ингибируют синтез интерлейкина-1, ФНО и др, индуцируют апоптоз иммунокомпетентных клеток и сосудистого эндотелия, способствуют элиминации поврежденных иммунных клеток. Апоптоз ассоциируется с нарушением васкулиризации соответствующих клеток (важно при ревматоидном синовите).

Выявлено, что 4-аминохинолиновые производные уменьшают гепатоксичность метотрексата. Предполагается, что они уменьшают резистентность к ЛС, так как ингибируют насосную функцию гликопротеинов, которые «откачивают» из клетки лекарство.

Применяют из этой группы хлорохин и гидроксихлорохин (плаквенил). ПЭ не частые и обычно не опасные. Например, обратимое нарушение зрения из-за отложения лекарства в роговице и в сетчатке, поседение волос.

Показания к назначению:

  • красная волчанка (системная и дискоидная)
  • ревматоидный серонегативный артрит, спондилоартрит (болезнь Бехтерева)
  • полиндромный ревматизм
  • эоззиофильный фасциит
  • синдром Шегрена
  • ювенильный дерматомиозит

В 1995 г Brandt выявил, что доксициклин предупреждает деструкцию хряща при остеоартрите вследствие нарушения синтеза матричной металлопротеазы. Сейчас получены тетрациклиены без антимикробной активности, но блокирующие гены металлопротеаз.

В конце 40-х годов Сигрид Шварц предложила для лечения ревматоидного артрита сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В настоящее время препарат переживает «ренессанс». Оказалось, что его эффект близок таковому других базисных средств, но переносимость лучше. Есть предположение, что эффективность салазопрепаратов объясняется блокадой липоксигеназы – второго ключевого фермента обмена арахидоновой кислоты. Гидроксихлорохин и сульфасалазин являются самыми эффектными для монотерапии при легких и среднетяжелых заболеваниях и они более эффективны чем препараты золота и Д-пенициламин.

Каптоприл имеет структурное сходство с Д-пениуилламином, но по его применению в качестве базисного средства в ревматологии пока недостаточно данных.

Цитостатики в лечении не онкологических больных – это всегда последняя ступень, это лекарственная терапия отчаяния (кроме метотрексата). Имеется целый ряд критериев, определяющих назначение цитостатиков. Преимущественно мишенью действия  последних являются клетки крови (лимфоциты, нейтрофилы), макрофаги (моноциты), фибробласты, тучные клетки. ПЭ обусловлены или избыточным торможением вышеуказанных клеток или блокадой обмена эпителиальных клеток ЖКТ, урологической системы, а метотрексат обладает достаточно выраженным гепатотоксическим действием.

Сводные данные ПЭ цитостатиков представлены в табл.3.

  • ПЭ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ          Табл. 2
ПЭ эффект Циклофосфа-мид Азатионрин Метотрексат Циклоспорин
Нарушение menses + +
Азоспермия + ?
Поражение печени + ++ (+)
Угнетение костного мозга + + + +
Развитие инфекции + + +
Хромосомные обберации ++ ++ + ?
Тератогенность + ++ +
Канцерогенность + + +

 

Показания:

  • системная красная волчанка (при люпус-нефрите, тромбоцитопении, пневмоните, цереброваскулите, миозите)
  • системные васкулиты
  • ревматоидный артрит
  • дермато- или полимиозит.

Азатиоприн и циклофосфамид полезны при упорном ревматоидном артрите, особенно если есть системные проявления. Полезность ограничена токсичностью.

Из цитостатиков наиболее популярен метотрексат. Он является «золотым стандартом» лечения ревматоидного артрита. Препарат снижает синтез ДНК и белка (блокирует превращение глицерина в серин, гомоцистеина в метионин). При длительном применении снижается  всасывание его в кишечнике, что требует увеличения дозы. Эффект наступает через 4-6 недель, хорошо переносится при назначении 7,5-15 мг в неделю до объективных признаков улучшения или появления тяжелых ПЭ. ПЭ наблюдаются приблизительно у 1/3 пациентов: кожная сыпь у 9%, алопеция – у 3%, желудочно-кишечные расстройства у 17-62%, значительно реже интеретициальный фиброз легких, цитопения. Уменьшение дозы и добавление фолиевой кислоты снижает частоту ПЭ.

Показания к назначению метотрексата:

  • различные ревматические заболевания
  • склерозирующий холангит
  • первичный билиарный цирроз печени
  • псориаз
  • саркоидоз
  • воспалительные заболевания кишечника
  • бронхиальная астма.

Селективный цитостатик циклоспорин А разработан фиромой «Сандоз» в 1970-72 г.г. первоначально предназначался для подавления трансплантационного иммунитета. Препарат блокирует синтез интерлейкина моноцитами и Т-хелперами, g – интерферона клетками СД4+ и др.

Имеет следующие  преимущества перед другими цитостатиками:

  • не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу
  • в иммунодепрессивных дозах не угнетает функцию костного мозга
  • сохраняется эффект после отмены.

Показан:

  • при ревматоидном артрите
  • при полимиозите, дерматомиозите
  • при системной красной волчанке
  • при некоторых вариантах системной склеродермии

Уже имеются предложения о комбинированнй базисной терапии при ревматоидном артрите. Например, 4-аминохинолиновый препарат + сульфасалазин,  метотрексат + цилклоспорин А.

Что касается антипиридинового препарата (лефлюномид), ингибиторов ФНО (инфликсимаб, этанерцепт), ингибиторов интерлейкина 1 (последний участвует в деградации хряща и кости), то будущие исследования должны удостоверить их клиническую значимость.

В связи с тем, что роль молекулы адгезии в воспалительных реакциях становится все более и более очевидной, то их ингибиция вероятно будет полезной в лечении ревматоидного артрита. Заманчивы перспективы и генной инженерии. Так получен уже рекомбинантный антагонист интерлейкина-1.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АКТИВНОСТИ ГКС    Табл. 1

Препарат Экв.доза ПВА Глюкокор.акт. Минер.акт. Угнет.гипоф. Ув.массы тела Мышечная атрофия АГ ПЭ в ЭКТ Наруш.псих.функций
Гидрокортизон 20 1 0,8 1 1 ++++ 0 ++++ ++++ ++++
Преднизолон 5 4 4 0,8 4 ++ 0 ++ +++ +++
Метилпреднизолон (медрол) 4 5 5 0,5 5 + + + +
Триамсинолон 4 5 5 0,5 5 0 ++++ + + +++
Дексаметазон 0,75 25 0 0 40-50 +++ +++ ++ ++++ ++
Бетаметазон 0,6 25 0 0 40-50 +++ +++ ++ ++ ++