Побочные (нежелательные) эффекты лекарственных веществ

Побочные (нежелательные) эффекты лекарственных веществ

Под нежелательными эффектами понимают любые реакции на ЛС, вредные для организма, возникающие при их использовании для лечения, диагностики или профилактике заболеваний. Нежелательные реакции встречаются от 1 до 30% случаев применения ЛС в клинической практике. Есть лекарственные препараты, при применении которых весьма часто возникают нежелательные реакции. К ним относят антибиотики, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства, противоэпилептические, противоопухолевые и другие препараты. Нежелательные эффекты лекарственных веществ можно разделить на несколько групп.

  1. Нежелательные эффекты, связанные с терапевтической концентрацией ЛС в крови :
  • аллергические реакции;
  • псевдоаллергические реакции;
  • генетически детерминированные реакции (идиосинкразия);
  • синдром психической и физической зависимости.

Аллергические реакции на препарат всегда возникают только после повторного приема, т. е. в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован. Так как большинство ЛС имеют относительно небольшую молекулярную массу, они не могут рассматриваться как полные антигены (пептиды, полисахариды и т. д.), а являются неполными антигенами — гаптенами. ЛС становятся полным антигеном лишь после того, как попав в организм больного, образуют комплекс с белками.

Псевдоаллергические реакции (анафилактоидные) характеризуются непосредственным влиянием лекарственного средства на тучную клетку, без синтеза IgE. В отличие от аллергических реакций, они дозозависимы. У больного, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином, йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками и др.

Идиосинкразия— генетически детерминированная непереносимость лекарственных веществ. Генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны с наследственными дефектами ферментных систем либо с наследственными болезнями обмена веществ.

Например, недостаточность псевдохолинэстеразы сопровождается подавлением разрушения дитилина (что ведет к длительной миорелаксации). Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы и др.). Попадание лекарств-окислителей (сульфаниламидов, нитрофуранов, противомалярийных средств — хинина, хингамина, примахина и т.п.) в организм приводит к возникновению гемолиза эритроцитов и образованию метгемоглобина. Наследственная аномалия саркоплазматического ретикулума сопровождается нарушением фиксации кальция на актомиозине и общего кислотно-основного состояния при применении галотана, барбитуратов и других препаратов, используемых в основном в анестезиологической практике. Возникает злокачественная гипертермия, которая может привести к гибели пациента.

Психическая и физическая зависимость (наркомания). Развитие наркомании вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.

Эйфория является первопричиной неконтролируемого потребления наркотика или развития психической зависимости. Эйфория характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги. Желание испытать эйфорию еще раз и является причиной возникновения психической зависимости.

Физическая зависимость связана с появлением абстининтного синдрома (синдрома отмены, или лишения): озноба, гипертермии, резких колебаний АД, мышечных и суставных болей, рвоты, тревоги, враждебности, бессонницы. При этом количество и интенсивность проявления симптомов связаны со степенью физической зависимости.

Возможно, механизм развития физической зависимости связан с тем, что наркотические аналгетики, активируя опиатные рецепторы по принципу обратной связи, тормозят освобождение эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены аналгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее аналгетика, и эндогенного пептида. Развивается синдром отмены.

  1. Нежелательные эффекты, связанные с токсической концентрацией ЛС в крови (в основном характерны для ЛС с узкой широтой терапевтического действия) :
  • нефротоксичность (аминогликозиды);
  • ототоксичность (длительный прием аминогликозидов может привести к снижению слуха, вплоть до развития необратимой глухоты);
  • гематотоксичность (антибиотик левомицетин окзывает угнетающее действие на кроветворную систему);
  • нейротоксичность (противомикробный препарат из группы фторхинолонов ломефлоксацин вызывает бессонницу, головную боль);
  • гастротоксичность (салицилаты при длительном приеме могут приводить к язвенной болезни);
  • гепатотоксичность (антибиотики-линкозамиды вызывают желтуху с повышением уровня в плазме крови печеночных трансаминаз, свидетельствующим о поражении ткани печени);
  • кардиотоксичность (противоопухолевые антибиотики).
  1. Нежелательные эффекты, не зависящие от концентрации ЛС в крови :
  • дисбактериоз;
  • суперинфекция;
  • гиповитаминоз;
  • иммунодефицит.

Дисбактериоз— это качественное или количественное изменение микрофлоры ЖКТ под действием антимикробного препарата. Формируется обычно при пероральном применении многих антибиотиков, особенно при их длительном введении.

Суперинфекция развивается при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств. Ее возникновение связано с тем, что антибиотики подавляют чувствительную к ним микрофлору, а устойчивая к антибиотикам микрофлора (апатогенная или условнопатогенная) начинает усиленно размножаться и в определенных условиях может стать причиной нового заболевания — суперинфекции.

Отрицательное влияние ЛС на эмбрион и плод

Особую актуальность в современных условиях приобретает проблема влияния ЛС как в терапевтических, так и в токсических концентрациях на плод человека. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как ЛС могут проникать через плацентарный барьер, появляться в крови плода и оказывать на него отрицательные влияния.

К таким влияниям относятся :

  1. Эмбриотоксическое действие.
  2. Тератогенное действие.
  3. Фетотоксическое действие.

Эмбриотоксическое действие — повреждение неимплантированной бластоцисты, приводящее в большинстве случаев к ее гибели. Этот эффект могут вызвать барбитураты, салицилаты, атиметаболиты, сульфаниламиды, никотин и некоторые другие вещества.

Тератогенный эффект возникает преимущественно в результате приема ЛС с 3-й по 10-ю неделю беременности (І триместр). В этот период происходит гисто- и органогенез. Тератогенный эффект заключается в нарушении дифференцировки тканей плода, из-за чего может родиться ребенок с пороками развития конечностей, головы, внутренних органов. В зависимости от особенностей порока ребенок может оказаться нежизнеспособным и погибнуть вскоре после рождения, а может остаться инвалидом на всю жизнь.

Примером тератогенного действия может служить недоразвитие конечностей (фокомелия) вследствие применения талидомида. Применение андрогенов при беременности ведет к маскулинизации плода женского пола. Использование больших доз тетрациклинов сопровождается накоплением препарата в костях плода и нарушением их развития.

Фетотоксический эффект — это результат реакции созревающего или уже зрелого плода на лекарственные средства, что может вызывать изменение жизненно важных функций. Например, индометацин и некоторые другие НПВС вызывают закрытие или сужение артериального протока. Аминогликозидные антибиотики вызывают ототоксичность. Антикоагулянты могут провоцировать кровотечения у новорожденного. Применение антитиреоидных средств сопровождается развитием зоба. Перечисленные токсичные реакции могут быть причиной тяжелой патологии плода и новорожденного и повышения перинатальной смертности детей.

Явления, развивающиеся при повторном введении ЛС

В клинических условиях существует не много случаев, когда ЛС применяются однократно. Это встречается при оказании неотложной помощи. Чаще всего ЛС назначают повторно. При этом могут наблюдаться нижеприведенные типы реакций.

Кумуляция — это накопление вещества в организме (материальная кумуляция) или его эффектов (функциональная кумуляция). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

Толерантность (привыкание) — это постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме. Толерантность может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной фармакологической группы. Она может быть следствием следующих реакций :

  • увеличение или уменьшение количества рецепторов;
  • усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса);
  • ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов.

Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации.

Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата малорезультативны и чреваты развитием осложнений лекарственной терапии.

Тахифилаксия — вариант быстрой толерантности, когда привыкание происходит быстро, в течение нескольких часов или дней. Например, к эфедрину толерантность развивается уже на второе введение препарата.

Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях :

  • после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС — нитраты, β-адреноблокаторы);
  • при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);
  • при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.

Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.

Синдром «рикошета» (феномен отдачи)— представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.

Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.

Лекарственная зависимость (см. тему «Побочные эффекты лекарственных веществ»).

Взаимодействие лекарственных веществ

Одновременное назначение больному нескольких лекарственных препаратов используется, когда существует несколько проблем одновременно. Однако и при лечении одного заболевания часто назначают несколько лекарственных средств для увеличения терапевтического эффекта и (или) для уменьшения побочного действия.

Например, для увеличения анальгетического эффекта фентанила его комбинируют с дроперидолом.

Для уменьшения гипокалиемии, вызываемой гидрохлортиазидом, назначают панангин (содержит калия аспарагинат).

Для увеличения терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия леводопу комбинируют с карбидопой.

Вид терапии, когда для лечения заболевания научно необоснованно используется большое число медикаментов, называют полипрагмазией.

Если в организм поступает одно ЛС, то о его судьбе (фармакокинетие) и о его эффектах (фармакодинамике) можно сделать вывод примерно в 90–95% случаев; если два ЛС — лишь в 50% случаев, а если в организм поступает более трех лекарственных препаратов — до 10%. К этому следует добавить, что и риск возникновения нежелательных реакций при совместном применении лекарств также возрастает : на 5%, если используется до 5 ЛС, на 20% — до 8 ЛС и на 40% — до 15 ЛС.

Взаимодействие ЛС может быть нежелательным, неблагоприятным. Возможны ослабление терапевтических свойств ЛС, усиление их побочного действия или возникновение токсических эффектов. В таких случаях говорят о несовместимости лекарственных веществ.

Например, пенициллины оказывают бактерицидное действие на растущие микроорганизмы, а тетрациклины нарушают синтез белков и препятствуют росту бактерий. В связи с этим тетрациклины ослабляют действие пенициллинов.

Взаимодействие ЛС может быть :

  1. Фармацевтическое.
  2. Фармакологическое.

Фармацевтическое взаимодействие при изготовлении и хранении лекарственных веществ изучают фармацевты. Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном введении ЛС в одном шприце, одной системе для капельного введения.

Например, нельзя совмещать в одном шприце растворы эуфиллина с растворами пипольфена или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало эуфиллина — теуфиллин — выпадает в осадок.

Фармакологическое взаимодействие разделяют на :

  • фармакокинетическое;
  • фармакодинамическое.

Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями ФК лекарственных веществ. В результате фармакокинетического взаимодействия изменяется концентрация активной формы препарата, что и обусловливает искажение его ФД.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может проявляться на разных уровнях :

  1. Всасывание.
  • влияние ЛС на величину рН в ЖКТ — применение антацидов приводит к повышению рН в желудке, в результате чего уменьшается всасываемость лекарств-слабых кислот и, следовательно, эффекты этих веществ.
  • влияние ЛС на моторику ЖКТ — М-холиноблокаторы и наркотические анальгетики замедляют моторику ЖКТ, что является причиной более длительного контакта ЛС со слизистой и может привести к ее раздражению (например, при использовании аспирина).
  1. Распределение.

Взаимодействие ЛС на этом этапе ФК обусловлено способностью ЛС связываться с белками крови. При этом возможна конкуренция за связь с белком, что приводит к увеличению фармакологически активной (свободной) формы препарата — участника комбинации. В этой форме ЛС или скорее подвергается метаболизму и экскреции из организма, или оказывает более выраженное фармакологическое действие. Например, амиодарон может активно конкурировать за места связывания на альбуминах с дигитоксином.

  1. Метаболизм.

Проблема взаимодействия лекарственных веществ на этапе метаболических превращений связана с их способностью оказывать индуцирующее или ингибирующее влияние на активность микросомальных ферментов печени. Например, индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин и др.) могут ускорять метаболизм гормонов, витаминов и приводить к гиповитаминозам.

  1. Экскреция.

Взаимодейстие между ЛС при выведении их из организма связано с изменением степени реабсорбции слабокислых и слабощелочных ЛС в почечных канальцах. Она зависит от степени их ионизации: чем выше степень ионизации, тем в меньшей степени протекает процесс реабсорбции. А ионизация ЛС зависит от рН среды. Так, снижение рН приводит к ускорению выведения слабощелочных, а повышение — слабокислых ЛС.

Фармакодинамическое взаимодействие — это взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из них изменяет процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакодинамическое взаимодействие может проявляться в двух вариантах :

  1. Синергизм.
  2. Антагонизм.

Синергизм — это однонаправленные эффекты лекарств при их совместном применении. Выделяют следующие виды синергизма :

  • суммированный — простое сложение эффектов двух или более лекарств (например, совместное назначение двух мочегонных средств этакриновой кислоты и фуросемида приводит к суммации их мочегонного действия), такой вид взаимодействия выражается формулой 1+1=2;
  • потенцированный — вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из совместно назначенных препаратов (например, при нейролептаналгезии нейролептик дроперидол значительно усиливает обезболивающий эффект, вызванный опиоидным анальгетиком фентанилом); такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1+1=3.

Использование синергизма позволяет при назначении сравнительно малых доз лекарств получать фармакологический эффект без побочных реакций, сопутствующих применению более высоких доз лекарств.

Антагонизм — это противоположное действие одновременно применяемых лекарств, когда их общий фармакологический эффект в организме меньше суммы эффектов отдельных лекарств. Существуют следующие виды антагонизма :

  • физический, основанный на физическом взаимодействии веществ (например, активированный уголь адсорбирует токсины);
  • химический, основаный на химическом взаимодействии лекарств (например, при повышенной кислотности нейтрализация соляной кислоты в желудке антацидными препаратами);
  • конкурентный антагонизм наблюдается, когда вещества схожи по строению и конкурируют за один и тот же рецептор (например М-холино-блокатор атропин и М-холиномиметик пилокарпин конкурируют за связь с М-холинорецепторами);
  • неконкурентный антагонизм наблюдается при противоположных эффектах веществ при действии на разные рецепторы; неконкурентный антагонизм может быть функциональным, когда вещества действуют на разные рецепторы одного и того же органа (например, возбуждающее действие адреналина и тормозящее действие ацетилхолина на функции сердца) и физиологическим, когда вещества действуют на разные рецепторы разных органов (например, альдостерон повышает АД, действуя на почки, а клофелин снижает АД, действуя на ЦНС).