ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОКИНЕТИКА

ТЕМА: ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОКИНЕТИКА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Пути введения лекарств в организм

Энтеральные

(через ЖКТ)

Парентеральные

(минуя ЖКТ)

1. внутрь2. под язык

3. в 12-ти перстную кишку

4. в прямую кишку

Иньекционные Ингаляционные Трансдермальные
в/вв/м

внутрикостный

внутриартериальный

под кожу и др.

через дыхательные пути на кожу; на слизистую оболочку; в естественные полости: интраназальный способ; конъюктивальный способ; узкоспециальные способы:в плевральную, в перитонеальную, в суставную сумки; в гайморовые полости; в мочевой пузырь; в матку

Характеристика подкожного, внутримышечного и внутривенного путей введения

лекарственных веществ

Показатель

Подкожный

путь

Внутримышечный

путь

Внутривенный

путь

Скоростьнаступления

эффекта

 

Длительность

действия

 

 

Сила действия

лекарства

 

 

Стерильность

препарата и

асептичность

процедуры

 

Растворитель

 

 

 

 

Растворимость

препарата

 

 

Отсутствие

раздражающего действия

 

 

 

Изотоничность

(изоосмотичность) раствора

Для большинства лекарств, вводимых в водных растворах, через 10-15 минут

Меньше, чем при пероральном приеме

В среднем в 2-3 раза выше, чем при пероральном приеме той же дозы

Строго обязательны

Максимальная, часто в момент инъекции 

 

Меньше, чем при подкожном и внутримышечном введении

 

В среднем в 5-10 раз выше, чем при пероральном приеме

 

Строго обязательны

 

 

 

 

Только вода, в исключительных случаях ультраэмульсии заводского изготовления

 

Строго обязательна

 

 

 

Желательно, иногда игнорируется, тогда вену «промывают» теплым физиологическим раствором

 

Не обязательна, если вводятся небольшие объемы раствора

(до 20-40 мл)

Вода, редко нейтральное масло 

 

 

Обязательна

 

 

 

Обязательна

Вода, нейтральное масло 

 

 

Не обязательна, можно вводить взвеси

 

 

Всегда желательно, иначе инъекции болезненны, возможны асептические абсцессы

 

Обязательна, резко гипо- и гипертонические растворы вызывают некрозы ткани

 

Всасывание лекарственных веществ в организме

Всасывание лекарственных веществ в организме представляет собой процесс проникновения их во внутренние среды организма, ограниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоев клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами клеточных органелл, состоящих из слоев липидных и белковых молекул.

Различают четыре механизма транспорта веществ через биологические мембраны:

  1. диффузия веществ через мембрану по градиенту концентрации, т.е. в сторону меньшей концентрации (пассивная диффузия);

Легко проникают через мембраны. Только нейтральные жирорастворимые вещества. Пассивная диффузия слабых кислот, слабых оснований зависит от рН среды и рК веществ.

  1. фильтрация через поры мембран, обеспечивающая беспрепятственное движение молекул воды и мочевины, а также гидратированных ионов натрия, калия (облегченная диффузия);
  2. активный транспорт веществ через мембрану (по и против градиента концетрации);
  3. пиноцитоз, или поглощение, – механизм, важный для транспорта питательных веществ.

 

 Распределение лекарственных средств в организме.

Распределение лекарственных средств. в организме можно представить следующим образом:

 

ЛЕКАРСТВО

СВОБОДНАЯ ФРАКЦИЯ В КРОВИ ↔

ДЕПОНИРОВАННАЯ

ФРАКЦИЯ

↓↑

ФРАКЦИЯ, ОБРАТИМО

СВЯЗАННАЯ БЕЛКАМИ

ПЛАЗМЫ

↓↑

ФРАКЦИЯ,

СВЯЗАННАЯ

ТКАНЯМИ

ИНАКТИВАЦИЯ В ПЕЧЕНИ

ВЫВЕДЕНИЕ ПОЧКАМИ

 

Из крови лекарственное вещество попадает в ткань. В распределении лекарственного вещества имеет значение кровоснабжение органа, способность вещества проникать через определенные гистогематические барьеры и фиксироваться в определенных клетках. Однако преимущественное накопление вещества в той или иной ткани не всегда указывает на точку приложения действия этого вещества. Довольно часто точка накопления и точка приложения не совпадают. Например, сердечные гликозиды наперстянки накапливаются в надпочечниках, а действуют преимущественно на миокард; тиобарбитураты, эфир для наркоза, этиловый алкоголь накапливаются в жировой ткани, а действуют на ЦНС. В организме есть лишь один орган, в котором концентрация лекарственных веществ постоянно велика – это печень. Именно в печени происходит обезвреживание чужеродных соединений.

Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся: мембраны клеток слизистой желудка и кишечника, стенки капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (ГЭБ, ПБ).

Сложным и очень важным биологическим барьером является плацентарный барьер (ПБ). Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные вещества (например, четвертичные аммониевые соединения) через плаценту практически не проникают. В данном случае мышечные релаксанты, такие как d-тубокуранин и дитилин, являются четвертичными азотистыми соединениями, имеющими высокие значения рК, плохо проникают через ПБ и довольно широко используются при операциях кесарева сечения.

Показателем проницаемости ПБ для каждого вещества может служить время, необходимое для установления равновесия  между концентрацией его в крови матери и плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются механическим превращениям вообще  или метаболизируются в небольших количествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболима или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отрицательное действие на состояние новорожденного.

При токсикозе, беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. В этих случаях через нее могут проникать такие вещества, которые в обычных условиях через плаценту не проходят.

Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем – объемом распределения – Vd (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого  в терапевтической концетрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле

        D

Vd =  ——

           Со,

где Vd – объем распределения;

D – введенная доза лекарственного вещества;

Со –  начальная концентрация в крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd= 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

Vd= 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

Vd= 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

Vd= 400 – 600 – 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидеприссант) Vd= 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Биотрансформация лекарственных веществ в организме

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное  (водорастворимое) соединение называется биотрансформацией.

Выделяют  два основных вида превращения лекарственных препаратов:

  1. Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).
  2. Коньюгация (реакции II фазы, синтетические рекции метаболизма).

 

Примеры биотрансформации лекарственных веществ в организме

 

Метаболическая

трансформация

Коньюгация

окислениеПропроналол

Варфарин

Морфин

Фенобарбитал

восстановление

Преднизолон

Налоксон

Левомицетин

гидролиз

Новокаин

Аспирин

Лидокаин

Атропин

метилированиеКатехоламины

– ацетилирование

Сульфаниламиды

сульфатирование

Левомицетин

с глюкуроновой кислотой

Оксазепам

Налорфин

Салициловая кислота

 

Метаболизм лекарственных веществ в организме приводит к следующим последствиям:

  1. Л.В. становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки, так как снижается их реабсорбция в почечных канальцах.
  2. Образующиеся метаболиты лекарственных веществ обычно обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты Л.В. более активны (диазепам метаболизируется в активный нордиазепам и оксазепам).

Ряд Л.С. выпускается как про-лекарства, в организме в процессе метаболизма они превращаются в активные вещества (леводопа → дофамин; метилдопа → метилнорадреналин)

Нередки случаи когда, под действием ферментов ксенобиотики превращаются в токсические вещества. Лидокаин → ксилид моноэтилглицид (обладает судорожной активностью); токсичны метаболиты метронидазола, нитрофурана.

На биотрансформацию Л.С.  в организме влияет множество факторов: возраст, пол, питание, сопутствующие заболевания.

Поскольку печень – основной орган метаболизма ЛС, то любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препарата. Многие ЛС оказывают влияние на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность микросомальных ферментов, так фенобарбитал, бутадион стимулируют активность; верапамил, пропроналол ингибируют активность микросомальной системы.

Курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р450 , в результате ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этого фермента (теофиллин, дифенин, варфарин).

Влияние пищи – у вегетарианцев скорость биотрансформации снижена. При высоком содержании в пище белков – повышается.

 Пути выведения лекарственных веществ из организма

Экскреция – выведение лекарственных средств из организма.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма различными путями:

–           через почки (гидрофильные лекарственные вещества) – основной путь выведения ЛС;

–           через печень (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин);

–           через кишечник с калом (доксициклин);

–           через легкие (этиловый спирт, средства для ингаляционного наркоза);

–           через кожу;

–           с молоком матери (снотворные, болеутоляющие, никотин, спирт этиловый);

–           через слюнные, сальные, потовые железы (сульфаниламидные препараты, витамины   группы В, галогеносодержащие).

Факторы, влияющие на процесс экскреции:

  1. гидрофильность ЛС;
  2. рН мочи, степень ионизации ЛВ;
  3. почечный кровоток.

При интоксикации организма процессом экскреции можно управлять, изменяя рН мочи. Так, при отравлении фармакологическими веществами основного характера, сдвиг рН мочи в кислую сторону, увеличит ионизацию вещества, что обеспечит усиление экскреции и наоборот.

Биотрансформация и экскреция ЛВ объединяются термином «элиминация».  Наиболее значащей величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (Сl). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени. Является главным параметром для управления режимом дозирования, определяется по формулам:

Сlсистемный = Сlпочечн. + Сlпечен. + Сlдр

Сl = Vd * Кel ,

            где Vd – объем распределения;

Кel  – константа элиминации, мл/мин; л/ч.

Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках.

Основные понятия фармакокинетики и их клиническое значение

Термин

Определение

Клиническое значение

Период полувыведения, (полужизни, полуэлиминации).

Т1/2 = 0,693/КеlВремя, в течение которого концентрация ЛС в плазме  крови снижается на 50% от исходного уровня (является функцией объема распредления и клиренса).Служит для определения промежутка времени, неободимого для достижения равновесной концентрации в крови. Может использоваться для оценки выведения, но менее информативен, чем клиренс.Объем распределения (Vd)

Vd = Доза/Со, где

Со – концентрация в плазме.Гипотетический объем жи-

дкости организма, необхо-димый для равномерного распределения всего количества ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови.Служит для подбора «нагрузоч-

ной дозы», необходимой для создания эффективной концентрации в крови.Клиренс (Сl)

Сl = Vd * Кеl, где Vd – объем распределения;

Кеl – константа элиминации.Объем крови или плазмы, из которого ЛС выводится за единицу времени.Служит для подбора поддержи-вающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови. Зависит от функции органа выведения и скорости доставки ЛС к нему.