Антисинегнойные АБП

Антисинегнойные АБП

Download (PPT, 4,96MB)

1. Правило соответствия
Соответствие антибиотика инфекции, для лечения которой он используется
2. Правило тактического предпочтения
Есть инфекции, при которых антибиотики назначаются даже в легких случаях

3. Правило дозирования
Применение в терапевтических дозах в соответствии со степенью тяжести, для β-лактамов допустимы мегадозы.
4. Правило соответствия типа действия тяжести инфекции
При тяжелых предпочтительны цидные, при средней тяжести ― статики.
5. Правило ограничения антибиотикопрофилактики
Профилактическое назначение антибиотиков некорректно и небезопасно
6. Правило стартовой терапии
Не начинать с резервных препаратов

7. Правило сочетания
Сочетать препараты с разным механизмом действия
8. Правило сдержанности
«Когда антибиотик не показан ― он противопоказан» В.Г. Бочоришвили

9. Правило длительности
При отсутствии эффекта бактерицидный антибиотик заменяется через 3 дня, бактериостатический ― через 5 суток лечения
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси 2008 / антибиотики /
Мониторинг аптечных и больничных закупок ЛС в Беларуси /2008 / антибиотики / ЕД.

Цефазолин
Офлоксацин
Цефтриаксон + макролид
Цефепим + Имипенем
Линезолид

«Эмпирический (стартовый) выбор антибиотика должен назначаться с учетов возможной резистентности возбудителя, в том числе и сформирующейся в процессе лечения…»

Деэскалация предусматривает назначение наиболее активного АБП с широким спектром активности в качестве стартовой терапии с последующей заменой его на препарат более узкого спектра (по результатам микробиологического исследования), сокращением продолжительности АБТ на основании клинических и микробиологических данных.
КИ с применением деэскалационного подхода показали, что коррекцию схемы терапии с заменой стартового препарата на АБП с более узким спектром активности обычно удается провести примерно у трети пациентов.

Возможность деэскалации достоверно ниже при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, особенно неферментирующими бактериями, например Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.).
При этом уровень смертности у пациентов с деэскалационной терапией оказался ниже, чем у больных, которым продолжали проводить первоначальную схему лечения (18% против 43 %; p < 0,05)

Отрицательные результаты при окраске и бактериологическом исследования мокроты получают в 30–65 % всех случаев,
У 30-40 % больных пневмонией отсутствует мокрота, а до 45–70 % больных уже получали антибиотики до получения мокроты для исследования.
Интерпретация результатов анализа мокроты – разграничение колонизации от инфекции.

группа неферментирующих Гр- бацилл, является свободноживущей бактерией, чрезвычайно распространенной в окружающей среде, использующей в качестве источника энергии почти все природные органические соединения

контаминируют самые разнообразные растворы, в том числе и некоторые из дезинфектантов (фурацилин, риванол),
медицинский инструментарий и оборудование, особенно в местах скопления жидкости.
раковины, краны, посуда, респираторы, увлажнители, влагосборники, кондиционеры
колонизация слизистых и кожных покровов

Механизмы устойчивости
гиперпродукция хромосомных и плазмидных β-лактамаз
снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков
активное выведение препарата из клетки
изменение структуры мишени действия

Гидрофильными свойствами обладают бета-лактамные антибиотки, мишенью действия которых являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цитоплазматической мембране. Основным пориновым белком, ответственным за транспорт беталактамных антибиотиков через внешнюю мембрану, является Opr F. Определенную роль играют также белки Opr C, Opr E, Opr B.
У P. aeruginosа описан своеобразный пориновый белок – OprD, который используется только для транспорта карбапенемов

Бета-лактамазы класса В (так называемые металлоэнзимы) встречаются редко (описаны практически только в Японии), однако они обладают крайне неблагоприятным свойством  способностью гидролизовать карбапенемы

Классы А и В не способны разрушать карбапенемные антибиотики.

Имеется единичное сообщение о выделении бета-лактамаз, предположительно гидролизующей большинство беталактамов, включая меропенем, но не активной в отношении имипенема

Следующим механизмом резистентности является изменение структуры поринового канала (снижение проницаемости); активный выброс при участии белка OprM (efflux pump); модификация мишени действия ПСБ;
резистентность к имипенему – изменение структуры поринового белка OprD. Этот механизм в большей степени поражает имипенем, чем меропенем, так как транспорт последнего может осуществляться и через другие пориновые белки. Именно высокой специфичностью белка OprD объясняются наблюдаемые на практике случаи избирательной устойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к меропенему, а иногда и к другим беталактамам

Достаточно часто штаммы P. aeruginosа могут продуцировать одновременно несколько ферментов. Вследствие этого, оценив чувствительность к некоторым из аминогликозидных антибиотиков, прогнозировать уровень чувствительности к другим невозможно. Продукция ферментов обычно приводит к высокому уровню устойчивости; незначительное снижение уровня чувствительности P. aeruginosа, как правило, связано с нарушением транспорта аминогликозидов внутрь бактериальной клетки
В госпитале Национального Университета Тайваня в период с 1 января по 31 декабря 2003 г. у 37 пациентов выделена панрезистентная Pseudomonas aeruginosa (PDRPA), то есть резистентная ко всем доступным антимикробным препаратам с антисинегнойной активностью, включая антисинегнойные пенициллины, цефтазидим, цефалоспорины IV поколения, азтреонам, карбапенемы, аминогликозиды и фторхинолоны.

Внебольничные пневмонии:
5 – 10%
(преимущественно у пациентов с муковисцидозом, бронхоэктазами)
Госпитальные пневмонии:
10% – 35%
Главным эндогенным резервуаром P. aeruginosa и источником последующей колонизации легких служили верхние дыхательные пути, колонизация из экзогенных источников – только 8%
X.Bertrand и соавт

Примерно до 27% пациентов поступают в ОРИТ уже колонизованными синегнойной палочкой.
возраст больных,
пребывание в ОРИТ другого ЛПУ
предшествующая госпитализация с антибиотикотерапией в сроке до 12 мес,
число антибиотиков, получаемых до поступления ( “наиболее опасных” цефалоспорины III – IV, фторхинолоны и имипенем.
факт предшествующей изоляции P. aeruginosa из клинического материала
длительность использования инвазивных методов лечения и мониторинга

Цефалоспорины III – IV поколений
Карбапенемы
Фторхинолоны (респираторные)
Аминогликозиды (амикацин)
Антисинегнойные пенициллины
Полимиксины (полимиксин В)

эффективность определяется отношением их уровня в очаге инфекции (пиковой концентрации [Cmax] или площади под фармакокинетической кривой [AUC]) к минимальной подавляющей концентрации (МПК) возбудителя (концентрационно-зависимые ) – аминогликозиды и фторхинолоны;
эффективность зависит от времени поддержания их концентрации в очаге инфекции выше МПК (время-зависимые), – (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы гликопептиды, тетрациклины, линезолид, клиндамицин, многие макролиды)

цефтазидим и цефепим
Относительно небольшой риск селекции полирезистентных штаммов P. aeruginosa

уровень резистентности синегнойной палочки к цефтазидиму – 12% – 44% (в Гомельской области до 43%), к цефепиму – 3 % – 55%
Имипенем/циластатин и меропенем
уровень резистентности синегнойной палочки к имипенему – 5% – 45% (в ЛПУ Гомельской области до 63%), к меропенему – 1,2 % – 42% (в Гомельской области до 70%)
наибольший риск селекции полирезистентных штаммов при применении имипенема (мощный индуктор β-лактамаз) (в некоторых КИ > 90%)
возможна избирательная устойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к меропенему
возможна перекрестная устойчивости у меропенема с другими β-лактамами, фторхинолонами
Антисинегнойная активность меропенема>имипенема
MYSTIC (1997-2005)

MYSTIC (1997-2005)

В отношении имипенемрезистентных штаммов меропенем проявляет активность в 11,2-31,3% случаев, в то время как в отношении меропенемрезистентных штаммов имипенем сохраняет активность только в 2,2-7,4%. Отсутствие полной перекрестной устойчивости синегнойной палочки к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности.

MYSTIC (1997-2005)

Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации.
На фоне действия имипенема достаточно быстро происходит селекция таких мутантов.
Частота мутаций, с утратой OprD, составляет 10-7, причем это зачастую сочетается с гиперпродукцией хромосомных AmpC β-лактамаз.

MYSTIC (1997-2005)

В результате значения МПК имипенема значительно возрастают, что сопровождается клинической неэффективностью лечения. Потеря порина OprD не критична для меропенема, т. к. антибиотик использует для проникновения в клетку и другие пориновые каналы. Кроме того, меропенем проявляет большую стабильность к хромосомным β-лактамазам, чем имипенем , поэтому указанные выше мутации не приводят к росту МПК для меропенема.

MYSTIC (1997-2005)

Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к меропенему связан с активацией систем эффлюксной помпы (MexA-MexB-OprM), причем в результате такой отдельной мутации значения МПК меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4 мкг/мл) и клиническая эффективность антибиотика сохраняется. Для того чтобы значения МПК меропенема выросли значительно, необходимы одновременно две мутации – активация эффлюксной помпы и утрата поринового канала, однако вероятность такого события значительно меньше – 10-14.

Назначение Дорипенема в количестве 1 г каждые 8 часов на протяжении 7 дней сопряжено с более высоким уровнем смертности и более низкой клинической эффективностью по сравнению со стандартным режимом введения имипенема-циластатина на протяжении 10 дней.

амикацин

Уровень резистентности синегнойной палочки 0,5% – 33% (в Гомельской области до 83%)
Повышение эффективности терапии при комбинации с другими антисинегнойными АБС (исключая карбапенемы)

Тикарциллин/клавуланат (Тиментин®)

Низкая токсичность и высокая стабильность растворов
Относительно невысокая стоимость
Возможность устойчивости, не связанной с β-лактамазами
Препарат резерва (после определения чувствительности в комбинации с амикацином)
Резистентность к антисинегнойным пенициллинам  до 60% (к тикарциллину\клавуланату в ЛПУ Гомельской области до 87%).

В стартовой терапии предпочтительнее использовать антипсевдомонадные цефалоспорины (цефепим, цефтазидим, цефоперазон)
Меропенем следует резервировать для полирезистентных штаммов синегнойной палочки:
Имипенем не является оптимальным антибиотиком для лечения синегнойной инфекции
К адекватной терапии относится монотерапия карбапенемами,защищенными цефалоспоринами III поколения, комбинированную терапию β-лактамами и аминогликозидами, при чувствительности возбудителя ко всем антибиотикам

Антибактериальные средства с потенциально высокой антисинегнойной активностью (полимиксин В, дорипинем, колистиметат натрия) или не используются широко в Республике Беларусь или не обладают на сегодняшний день преимуществами, доказанными рандомизированными клиническими исследованиями